深度解读！肠道疼痛感受器如何帮助机体有效抵御病原体感染？

2020年4月28日 讯 /生物谷BIOON/ --一般认为，肠道中有害细菌的识别和中和是由上皮细胞和免疫细胞协调来完成的，近日，一篇发表在Cell杂志上的研究报告中，研究者Lai等人就报道，一类肠道神经元亚群或在肠道应对感染的反应中扮演着意想不到的关键作用。

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肠道会接触食物、抗原（如果被识别为“非自我”的话，则会诱发机体免疫反应的特殊分子）、通常无害的常驻微生物及有害的病原体等，因此，肠道细胞就承担着辨别敌友的艰巨任务，上皮细胞与免疫细胞之间的相互作用对于有效控制复杂的平衡关系至关重要，其能协调机体对食物抗原和共生微生物的耐受，同时还能启动机体抵御病原体的免疫反应；肠道中的神经细胞（包括肠道神经系统）能够感知微生物所产生的分子，这些神经元能与上皮细胞和免疫细胞相互作用来促进机体产生抵御微生物的防御反应。

人类的肠道神经系统包括一个由大约108个神经元组成的复杂网络，这些神经元对于调节多种肠道功能非常必要，包括血流、肠道内容物的移动等；此外，特定类型的神经细胞还能与肠道免疫系统密切相互作用并调节其中的组分等，疼痛感受器（nociceptor）就是其中一种神经元，其能够帮助机体感知疼痛或不适，以应对诸如强热、寒冷、反应性化学物质或机械损伤等潜在的有害刺激，同时其还能帮助直接检测病原体和病原体所产生的分子，从而在感染过程中唤起疼痛感，关于疼痛感受器是否会直接能帮助阻碍有宿主组织中细菌的入侵，一直以来都是科学家们想要深入研究的问题。

沙门氏菌是一种频发诱发食物中毒的致病菌，其会诱发多种疾病，包括炎性腹泻（胃肠炎）到感染从肠道扩散到机体其它部位的危及生命的并发症等；当沙门氏菌抵达肠道时，其入侵组织的主要部位之一就是称之为派伊尔斑块（Peyer’s patches）的圆顶状滤泡，作为能帮助机体免疫防御的肠道关键传感器，这些滤泡结构能利用免疫细胞及称之为M细胞的特定上皮细胞来监测并对病原体和共生微生物产生反应，M细胞则会从肠道的腔体中摄入抗原，并将其转移到底层的免疫细胞中，从而开启机体应对抗原或对抗原存在耐受的免疫反应。

尽管派伊尔斑块对于监测肠道内容物、特定的病原体（包括沙门氏菌、诺如病毒和朊病毒等）非常重要，从而就能利用M细胞来作为进入组织的位点；值得注意的是，尽管该板块毗邻神经元细胞，包括疼痛感受器等，但此前研究人员并不清楚这种近距离接触的功能性后果。研究者Lai等人就解释了疼痛感受器在感染鼠伤寒沙门菌的小鼠肠道中所扮演的关键角色，肠道疼痛感受器亚群的存在（尤其是表达离子通道蛋白TRPV1和NaV1.8）能够保护肠道抵御沙门氏菌的入侵以及随后细菌扩散到肝脏和脾脏的风险。有意思的是，研究者发现，疼痛感受器的保护性效应并不会由已知的抗菌防御机制所介导，比如免疫细胞的激活或肠道细胞所产生的抗菌肽水平的改变；相反，在沙门氏菌感染期间，这些疼痛感受器能调节M细胞数量的下降，因为M细胞是沙门氏菌进入机体内的关键入口，其水平减少或会减少沙门氏菌入侵组织的表面积。

研究人员对携带肠道疼痛感受器的小鼠进行遗传工程化修饰使其缺少TRPV1或NaV1.8离子通道蛋白，随后他们分析了当没有沙门氏菌感染的情况下肠道菌群的组成情况，研究者发现，相比表达这些蛋白的动物而言，这两类（缺少TRPV1或NaV1.8）工程化小鼠机体中分节丝状菌（SFB，segmented filamentous bacteria）的水平较低，分节丝状菌是一种能吸附肠道上皮细胞（尤其是M细胞）的共生微生物，诸如此类共生细菌能够帮助宿主机体抵御病原体的肠道定植，比如沙门氏菌等。

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此外，研究者Lai等人还调查了是否M细胞水平的下降与派伊尔斑块中SFB的定植之间存在一定关联，他们发现，疼痛感受器所介导的M细胞的剔除或通过抗体介导的实验性手段的M细胞剔除或会增加SFB的定植，这就表明，M细胞的数量或能调节SFB在肠道中的定植（尽管目前研究者并不完全清楚其中的机制），这一结果是有益的，因为其限制了沙门氏菌的感染，这或许是因为高水平的SFB和M细胞的剔除所导致沙门氏菌可感染位点的减少；当表达TRPV1的疼痛感受器遭遇沙门氏菌时，神经元就会释放一种名为CGRP的神经肽，这种小分子能促进细胞之间的交流沟通，CGRP能直接调节M细胞的丰度和功能，以及肠道中SFB的水平。

研究人员还揭示了疼痛感受器在帮助宿主机体抵御沙门氏菌感染过程中此前未知的一种角色，相关研究结果也揭示了上皮细胞、神经元和哺乳动物肠道中微生物之间的相互作用，帮助研究人员进一步了解了肠道免疫力的复杂机制，疼痛感受器所介导的机体反应是否能帮助抵御多种其它病原体还有待于科学家们进一步研究阐明，的确，听儿童感受器能帮助保护小鼠免于酸杆菌（Citrobacter rodentium）的感染。

未来科学家们需要深入研究的一个关键领域就是确定是否研究者Lai等人的研究发现能对人类健康带来一定的应用价值，比如，其中一个值得研究的领域就是，长期使用诸如吗啡等阻断止痛阿片类药物是否会影响疼痛感受器所介导的抗菌防御能力，这一点非常有意思，因为疼痛感受器是阿片类药物的主要靶点，而且给小鼠输注吗啡还能改变肠道微生物的组成；此外，使用吗啡还能促进特定微生物（革兰氏阴性菌）从肠道扩散到机体任何位置，这一过程就会引发败血症的发生；后期研究人员还会继续深入研究来阐明感染期间神经元与免疫细胞之间的相互作用，这或许会深远地影响科学家们对宿主机体防御机制的理解。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Romana R. Gerner，Manuela Raffatellu. Gut pain sensors help to combat infection, Nature 580, 594-595 (2020) doi:10.1038/d41586-020-01105-1