巨细胞病毒(CMV)新药！Prevymis用于高危肾移植患者：预防CMV疗效显著，安全性更高!

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2022年10月22日讯 /生物谷BIOON/ --默沙东（Merck & Co）近日在2022年美国感染性疾病周(IDWEEK 2022)年度会议上公布了抗巨细胞病毒（CMV）药物Prevymis（letermovir）一项3期临床试验的结果。该试验在601例有高风险发生CMV疾病的成人肾移植受者（D+/R-）中开展，比较了Prevymis与标准护理疗法valganciclovir（缬更昔洛韦）用于预防CMV的疗效和安全性。研究中，患者以1:1的比例随机分配，在肾移植后7天内至移植后28周（约200天），接受每天一次400mg Prevymis（n=301）或每天一次900mg缬更昔洛韦（n=300），随访52周。主要终点是：肾移植后第52周，由独立委员会裁定的发生CMV疾病的患者比例。

结果显示，在肾移植后52周，该试验达到了主要终点：Prevymis能够有效预防CMV疾病，且疗效非劣效于缬更昔洛韦。具体数据为：Prevymis治疗组有10.4%（n=30）的患者发生CMV疾病，缬更昔洛韦治疗组为11.8%（n=35）（分层调整后的差异=-1.4，[95%CI，-6.5，3.8]）。所有亚组（年龄、性别、种族、地理）的疗效相当。对于移植后28周判定的CMV疾病的次要终点，Prevymis治疗组有0%（n=0）、缬更昔洛韦治疗组有1.7%（n=5）发生CMV疾病（分层调整后的差异=-1.7[95%CI:-3.4，0.1]）。

预先指定的安全性分析显示，Prevymis与缬更昔洛韦相比具有更有利的安全性。药物相关不良事件和因不良事件导致的停药均较少。发生骨髓毒性（以白细胞减少或中性粒细胞减少衡量）的患者比例，Prevymis组比缬更昔洛韦组显著低38%，数据具有统计学意义（26.0%[n=76] vs 64.0%[n=190]；95%CI:-45.1，-30.3；p值<0.0001）。从治疗至移植后第28周测量的中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数＜1000细胞/μL）Prevymis组为4.1%（n=12），缬更昔洛韦组为19.5%（n=58）（95%CI:-20.7，-10.5）。28周治疗期间，白细胞减少症导致的停药，Prevymis组为1.0%（n=3）、缬更昔洛韦组为5.4%（n=16）；中性粒细胞减少症导致的停药，Prevymis组为1.4%（n=4），缬更昔洛韦组为1.7%（n=5）。

根据上述临床试验数据，默沙东计划在今年年底前向美国食品和药物管理局（FDA）提交Prevymis的补充新药申请（sNDA）。

华盛顿大学医学院实体器官移植感染性疾病项目主任Ajit P. Limaye博士表示：“CMV疾病是肾移植受者发病率和死亡率的一个重要原因。在这种情况下，缬更昔洛韦是预防CMV最常用的药物，但骨髓毒性（尤其是中性粒细胞减少症和白细胞减少症）是这种药物的一个重要限制因素。对于那些已经在接受也有骨髓抑制作用的其他药物组成的复杂治疗方案的患者来说，骨髓毒性可能很难控制。我很高兴看到这些试验结果表明，Prevymis在肾移植患者中预防CMV疾病的效果与目前的标准护理治疗（缬更昔洛韦）相似，但毒性明显较小。”

默沙东研究实验室全球临床开发部负责疫苗和传染病的高级副总裁Nicholas Kartsonis博士表示：“需要为肾移植患者提供更多的CMV预防选择，以帮助患者降低机会性感染的风险。这些针对成人肾移植患者的新研究结果令人鼓舞，并证明了Prevymis预防CMV疾病的潜力，与对照相比，该疗法显示出较低的中性粒细胞减少和白细胞减少率。”

最近，默沙东还完成了另一项3期随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT03930615）。该试验在CMV血清学阳性、有高风险发生临床意义CMV感染（CS-CMVi）的allo-HSCT成人移植受者（R+）中开展，旨在评估HSCT后，将Prevymis预防性治疗时间由100天延长至200天时，与安慰剂相比，在预防CMV感染方面能否带来额外的益处。该试验达到了主要终点：即HSCT后第14周（约100天）至第28周（约200天）发生CS-CMVi的患者比例。该试验的具体数据将在未来召开的科学大会上公布。

letermovir化学结构式（图片来源：wikidoc.org）

CMV是一种很常见的病毒，在人类中广泛流传，据估计，大约50-80%的成年人存在CMV感染，该病毒能以一种不活跃的或潜伏的状态存在于人体内，在免疫系统受损后可被重新激活。正因如此，CMV在免疫不全或免疫缺陷的情况下（如移植受者），可能导致严重危及生命的感染。CMV感染的特征是发热、白细胞减少（leukopenia，白细胞计数非常低）和血小板减少（thrombocytopenia，血小板数量非常低），同时伴有或不伴有器官功能障碍。在高危移植受者中，目前采取2种主要的策略用于预防CMV感染：（1）用抗CMV药物进行预防性治疗（prophylaxis），（2）监测并先发治疗（pre-emptive therapy，又称抢先治疗），即对已高度怀疑为CMV感染但尚未确诊的患者启动治疗。

Prevymis是一种首创（first-in-class）抗病毒药物，该药属于一类新的非核苷类CMV抑制剂（3,4-二氢喹唑啉），通过靶向病毒终止酶（terminase）复合物抑制病毒的复制。

Prevymis于2017年11月获得美国FDA批准，用于巨细胞病毒（CMV）血清学阳性的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）成人移植受者（R+），用于预防CMV感染和疾病。值得一提的是，在当时，Prevymis是美国市场在过去15年来用于预防CMV感染的首个新药。

在allo-HSCT移植受者中，CMV是一种常见且潜在严重的病毒性感染。接受HSCT的CMV血清学阳性患者存在高风险的CMV重新激活。任何水平的CMV感染均与HSCT患者升高的死亡率相关。Prevymis的上市，为这一高危群体提供了一种重要的治疗选择。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Merck’s PREVYMIS™ Demonstrates Efficacy in Phase 3 Study for Prevention of Cytomegalovirus Disease in Adults After Kidney Transplantation