代谢工程干细胞来源的外泌体调节类风湿关节炎巨噬细胞异质性

尽管类风湿性关节炎(RA)的治疗取得了显着进展，但仍有大量患者缺乏有效的治疗措施。最近，巨噬细胞重新编程为免疫调节表型已成为治疗类风湿性关节炎的一种有前途的治疗策略。近日，成均馆大学工学院的研究者在Sci Adv杂志上发表了题为"Metabolically engineered stem cell-derived exosomes to regulate macrophage heterogeneity in rheumatoid arthritis"的文章。在这里，作者报道了代谢工程的外泌体已经被表面修饰，用于巨噬细胞的靶向重编程。通过切向流过滤，可以很容易地从代谢工程干细胞中高产率地获得合格的外泌体，同时保持其固有的免疫调节成分。当系统地给胶原性关节炎小鼠注射这些外泌体时，这些外泌体有效地积聚在发炎的关节中，通过巨噬细胞表型调节诱导一连串的抗炎事件。用裸露的外泌体获得的治疗效果水平可以用剂量少10倍的工程化外泌体来达到。基于对滑膜微环境重新编程的增强性质，工程外泌体显示出相当大的潜力被开发为治疗类风湿性关节炎的下一代药物。

图片来源：https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34078596/

类风湿性关节炎(RA)是一种使人衰弱和经济负担沉重的疾病，在每个国家都有高达2.5%的人口受到影响。2017年，全球RA治疗市场价值238.2亿美元，预计到2025年将达到339.6亿美元。类风湿性关节炎的发病机制涉及炎症细胞的浸润，导致软骨破坏和骨侵蚀。在与RA有关的细胞中，M1巨噬细胞被认为是导致病变形成和加重的最主要的细胞，它通过释放各种类型的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-1(IL-1)。相关的传统治疗方法侧重于抑制炎症过程，例如，通过抑制这些细胞因子或耗尽m1巨噬细胞。同时，鉴于先前对巨噬细胞可塑性和极化的未知见解，通过直接将显性表型从M1逆转为M2来恢复慢性炎症中受损的溶解过程最近得到了极大的关注。培养恢复性环境的新方法已被设想为更接近于通过结束病理过程来治愈类风湿性关节炎的治疗干预措施。尽管间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)通过调节类风湿性关节炎(RA)的巨噬细胞表型显示出治疗潜力，但其同种异体移植在体内的存活率和免疫原性较差而受到限制。外泌体(exosome，exos)是几乎所有类型的细胞分泌的用于细胞间通讯的胞外囊泡(直径40到160 nm)，最近已经成为一种无细胞的治疗纳米药物。特别是，由于其抗炎作用，MSC来源的EXOS(MSC-EXOS)具有治疗自身免疫性疾病的潜力，包括特应性皮炎、糖尿病和阿尔茨海默病。此外，它们还显示出通过在炎症组织中诱导M1-M2巨噬细胞极化来治疗骨关节炎的潜力。虽然癌症来源的EXOS具有影响M1-M2平衡的能力，但由于它们在体内的致瘤性，它们不被认为是治疗性纳米药物。总体而言，对于类风湿关节炎的治疗，开发能够有效调节巨噬细胞M1-M2平衡的工程化MSC-EXOS的需求尚未得到满足。

EXOS的临床应用一直受到限制，因为它们大多在肝脏和脾脏蓄积和清除，导致全身给药后在体内的生物半衰期较短(<6小时)。一般说来，外泌体表面已经基于基因操作或化学修饰进行了改造，以克服它们在体内的不良分布。然而，前者不适用于MSC-EXOS，而后者复杂的纯化步骤引起了人们对产量低和胞外体功能障碍的担忧。因此，为了开发基于MSC-EXOS的更安全、更有效的RA治疗方法，一种有效的表面编辑策略在不牺牲其固有生物学功能和/或产量的情况下是至关重要的。在这里，作者报道了利用脂肪来源干细胞(Adscs)的代谢糖工程(Mge)对msc-exos进行精细表面编辑，以靶向RA炎症关节中活化的巨噬细胞。这些EXOS通过M1-M2极化在病变中复制自然炎症消退，为RA治疗提供了更坚实的基础，反之亦然。

DS-EXOS作为类风湿关节炎无细胞治疗系统的示意图

图片来源：https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34078596/

综上所述，为了增强对发炎关节的靶向能力，作者利用MGE介导的ADSCs点击化学作用开发了DS-EXOS。这种新颖的表面工程策略可用于在MSC-EXOS上引入广泛的靶向部分，而不会对其结构或功能造成功能障碍。从代谢工程干细胞获得的MSC-EXOS的靶向输送，为RA提供了一种新的无细胞治疗系统，由此产生的巨噬细胞异质性的调节可以扩展到各种与巨噬细胞相关的疾病，如炎症性肠病、特发性肺纤维化、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。除了无干细胞疗法，这项研究的发现对于使用各种类型的治疗性细胞衍生EXOS治疗难治性疾病具有广泛的意义。（生物谷 Bioon.com）

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