Gut：靶向RUVBL1可抑制胰腺癌生长

在一项新的研究中，来自基尔大学生物化学研究所的研究人员找到了抑制致癌蛋白 MYC 功能的方法。这可用于开发新药。相关研究结果近期发表在Gut期刊上，论文标题为“Targeting MYC effector functions in pancreatic cancer by inhibiting the ATPase RUVBL1/2”。

MYC 基因和由此产生的蛋白是多种癌症的关键驱动因素。基尔大学医学院生物化学研究所主任Elmar Wolf教授说，“它确实是人类最重要的致癌基因之一，甚至是最重要的致癌基因。”这就是为什么全球的科学家们都在寻找关闭这种癌基因的可能方法，以便开发治疗癌症的新方法。然而，目前还没有一种抑制剂可以应用于临床。

由于很难直接靶向 MYC，Wolf及其团队正在通过必要的结合搭档（binding partner）寻求一种间接的方法。这是因为 MYC 的促癌功能是通过与其他蛋白结合来传递的。Wolf和他的团队已在胰腺癌的细胞培养物和动物模型中确定了其中的一种必要的结合搭档。

这项新的研究证实只有极少数 MYC结合搭档对胰腺癌的进展非常重要，其中之一就是蛋白RUVBL1。论文第一作者、Wolf团队博士生Markus Vogt解释说，“与所研究的其他结合搭档相比，这种蛋白的缺失最能限制胰腺癌细胞的肿瘤生长。关闭 RUVBL1 能显著缩小胰腺肿瘤的大小，并使免疫细胞迁移到肿瘤内。”

癌基因 MYC 需要蛋白 RUVBL1 发挥促癌功能

在这一发现之前进行了大量的工作。首先，利用质谱法确定了哪些蛋白与 MYC 结合。结果发现了 90 种蛋白。

然后，他们对这 90种结合搭档中的每一种进行了研究，以确定哪一种对肿瘤生长具有重要作用。为此，他们构建了一种系统，利用该系统可在基因水平上让其中的每种蛋白的表达被关闭。这一筛选在体外培养的癌细胞和胰腺癌（PDAC）动物模型中进行。在动物模型中进行的实验具有决定性意义。

Vogt强调说，“这是因为许多MYC结合搭档被证明对体外培养的PDAC细胞很重要，但在体内并不重要。”他们筛选的最好结合搭档是蛋白RUVBL1。他们随后在细胞培养物中对它进行了更仔细的分析。随后，他们使用动物模型来测试关闭 RUVBL1 是否真地会减缓肿瘤生长，或者现有肿瘤是否会消退。

图片来自Gut, 2024, doi:10.1136/gutjnl-2023-331519

Wolf解释说，“我们主要使用遗传方法来阻止这种蛋白的产生。这起到了治疗效果。肿瘤消退了，免疫系统也被激活了。”他猜测这种效果是基于免疫细胞迁移到肿瘤中这一事实。小鼠的胰腺肿瘤和人类一样，只含有少量免疫细胞，因此被认为是免疫学上的“冷肿瘤”。因此，大多数胰腺癌患者无法从免疫疗法中获益。Wolf说，“我们猜测，靶向MYC-RUVBL1轴的药物可能使胰腺肿瘤易受免疫疗法的影响。”

关闭 RUBVL1 导致肿瘤缩小

来自人类肿瘤的数据证实了这种蛋白在胰腺癌中的重要性。根据这些数据，与正常健康组织相比，肿瘤中的RUVBL1蛋白水平升高。它与 MYC 的表达水平一致。

“有一些肿瘤的 RUVBL1 蛋白含量相对较低，同时它们的 MYC 蛋白含量也较低。RUVBL1含量高的肿瘤，MYC含量也高。”此外，RUVBL1 似乎是肿瘤侵袭性的一个指标，因为 RUVBL1数量多的肿瘤的死亡率高于 RUVBL1数量少的肿瘤。

这些作者深信RUVBL1 是利用药物治疗胰腺癌的良好靶点。在刚刚获得德国研究基金会批准的合作研究中心/Transregio 387“泛素系统抗癌功能化-UbiQancer”项目中，他们将推动活性物质的开发。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Markus Vogt et al. Targeting MYC effector functions in pancreatic cancer by inhibiting the ATPase RUVBL1/2. Gut, 2024, doi:10.1136/gutjnl-2023-331519.