Sci Adv：科学家揭示一种跨越机体大脑血脑屏障的新型机制

血脑屏障是一种非常严格几乎无法穿透的细胞层，其能保护大脑不受血液中诸如毒素或细菌等因子的危害；血脑屏障只能允许非常有限的小分子通过，比如营养物质等，然而，这一保护层让科学家们难以研究大脑以及涉及能治疗大脑相关疾病的新型疗法。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Primate-conserved carbonic anhydrase IV and murine-restricted LY6C1 enable blood-brain barrier crossing by engineered viral vectors”的研究报告中，来自加州理工学院等机构的科学家们通过研究识别出了此前未知的一种机制，即特定的病毒载体（一种工程化改造携带多种所需货物的蛋白质外壳）穿越机体血脑屏障的机制，对这一机制的理解或能提供一种新方法来帮助设计用于研究和治疗用途的病毒载体，而理解这一机制及其它新型机制也能帮助解释大脑的防御机制是如何被新出现的病原体利用的，从而就能促使研究人员准备好阻断其发挥破坏作用的方法。

尽管血脑屏障能作为大脑强大的防御系统，但某些病毒已经自然进化出了能绕过它的能力。几十年来，研究人员一直在研究如何利用这类病毒作为一类穿越血脑屏障的特洛伊木马，为了实现这一点，研究人员筛选出了病毒所携带的原始病毒“货物”，随后利用其空壳来运送有益的治疗性药物或研究工具。拥有穿越血脑屏障能力的病毒载体能通过简单的血液注射将所需的基因运送到大脑中，因此并不需要在大脑中进行侵入性的注射，但不幸的是，大多数源于自然进化的病毒无法有效穿越机体的血脑屏障，因此其就必须高剂量给药，这无形中就会增加机体出现副作用的风险。

在自然界的启发下，研究者Gradinaru的实验室在过去10年中使用了定向进化的过程（directed evolution，诺贝尔奖获得者Frances Arnold在加州理工学院所开发的技术）来指导载体的进化并增强其穿越机体血脑屏障的能力。几年来，研究人员已经产生了几十种具有不同能力穿越血脑屏障且能靶向作用多种物种中多种组织和细胞类型的载体，在这一过程中，他们注意到，不同的载体在不同的模式生物钟会有不同的表现，这就表明，这些载体或许都已经确定了从血液到大脑独特而有效的途径。然而，尽管研究人员知道这些载体能够穿越血脑屏障，但并不清楚其是如何穿越的，以及坚固的血脑屏障的进入点在哪里？

科学家揭示一种跨越机体大脑血脑屏障的新型机制。

图片来源：Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.adg6618

这项研究中，研究人员通过研究旨在利用一种多学科的方法来识别这些机制，这种方法结合了研究人员在蛋白质化学、分子生物学和数据科学等方面的专长。首先，研究者Shay等人开发了一种细胞培养筛选系统，其能快速检测血脑屏障表面所发现的几十种不同蛋白质在培养皿中增强载体感染的能力，随后他们利用了一种先进的计算模型（基于名为“AlphaFold”的复杂人工智能程序）来模拟载体如何与不同的蛋白质相互作用，从而就揭示了屏幕中所发现的相互作用的几何形状，接下来，“疯狂三月”（March Madness）的竞争过程（本文研究人员即将发表的一篇论文的主题）就决定了哪些载体能与哪些蛋白的相互作用最好，并重现了屏幕上的实验结果。

研究人员发现了一种名为碳酸酐酶IV(CA-IV,carbonic anhydrase IV)的酶类，其能促使一些不同的病毒载体穿越血脑屏障，有意思的是，CA-IV是一种存在于很多物种（包括人类在内）机体大脑血脑屏障上的古老酶类，此前研究人员并不知道其还能促进任何种类的血脑屏障穿越过程；未来，将实验性方法和计算方法相结合或许就会加速科学家们发现更多解决血脑屏障穿越问题的方法，而且研究人员非常兴奋能应用这些分子门户来运输治疗大脑疾病的疗法。研究者Gradinaru说道，血脑屏障的穿越是一个非常关键的生物学难题，

说是一种能调节血液pH并让我们品尝苏打水泡沫的酶类是一种能帮助病毒穿过血脑屏障的一种不直观的目标，这或许是一种轻描淡写的说法。如今研究人员就能利用CA-IV以及其它根植于识别跨越血脑屏障病毒载体机制的方法中继续出现的非常感兴趣的靶点，从而就能帮助设计出新一代用于大脑的病毒和非病毒运输载体，或许其还能帮助研究人员简历抵御突发病原体的能力，而这些病原体能拦截进入大脑的相同途径。

最后研究者表示，理解病毒载体进入大脑的一系列机制或许对于促进不同人群进行个体化治疗非常重要，大脑和其血脑屏障在不同的物种甚至人类之间都会表现出巨大差异。事实上，个体的血脑屏障在其一生中也会不断变化，而通过揭示新型的血脑屏障穿越机制，研究人员或许就能为具有不同生物学特征的个体定制更加广泛的神经给药运输方案。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

TIMOTHY F. SHAY,ERIN E. SULLIVAN,XIAOZHE DING, et al. Primate-conserved carbonic anhydrase IV and murine-restricted LY6C1 enable blood-brain barrier crossing by engineered viral vectors, Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.adg6618