Cell：新研究确定了维持人类端粒适当长度的关键机制

用于保护染色体末端的端粒的长度应受到严格控制。过长的端粒容易诱发癌症，而过短的端粒则会失去保护能力，导致端粒紊乱，对健康造成严重影响。

我们的细胞通过在染色体末端添加端粒DNA来防止这种过度缩短。来自洛克菲勒大学的研究人员发现这一过程由两种酶介导：端粒酶和CST-Polα/primase复合体。在确定了端粒酶如何被招募之后，科学家们又提出了一个基本问题：CST-Polα/primase 是如何找到端粒的？

如今，一项新的研究表明CST被招募到端粒末端，并通过对POT1——参与端粒维护并与癌症风险有关的shelterin复合物中的一种蛋白的微妙化学变化进行调控。这些发现为了解人类端粒在分子水平上的功能提供了新的视角，对许多疾病和失调症都有影响。相关研究结果发表在2024年7月11日的Cell期刊上，论文标题为“POT1 recruits and regulates CST-Polα/primase at human telomeres”。

论文通讯作者、洛克菲勒大学的Titia de Lange教授说，“端粒酶被发现后，人们花了几十年时间才弄清它是如何进入端粒的。如今，在发现CST-Polα/primase是端粒维持所需的第二种关键酶仅仅几个月后，我们就了解了它是如何被招募的细节。此外，我们还发现了这一过程的调控方式。”

招募和调节 CST

端粒有两种不同类型的链，即富含鸟嘌呤（G）的链和富含胞嘧啶（C）的链。科学家们很早就知道端粒酶如何维持 G 富链的长度，但是直到最近才认识到同样的问题也存在于富含C的链上。de Lange实验室近期的一项研究已发现CST-Polα/primase复合体是保持该链完整的关键调节因子（Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07137-1）。

尚待观察的是CST及其相关的Polα-primase酶如何到达端粒以促进富含C的链在整个复制周期中的维持。洛克菲勒大学博士生Sarah Cai开始研究端粒之谜的这一部分。

在 de Lange 实验室十年来对 CST 的研究基础上，Cai 在洛克菲勒大学Thomas Walz的共同指导下，将低温电镜（cryo-EM）技术加入到这项研究中。Cai 说，“这项研究的跨学科性质是最令人兴奋的部分之一。这是一次非常成功的两个实验室之间的合作，利用了许多不同的技术。”Walz的研究重点是低温电镜，他注意到Cai如何将 AlphaFold（一种可以预测蛋白独特三维结构的深度学习算法）融入她的研究工作中。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.002

借助生物化学、结构生物学和细胞生物学的综合力量，这些作者最终证实CST被POT1蛋白招募到端粒上。一旦CST-Polα/primase到达现场，POT1上磷酸基团的添加和移除似乎就起到了开关的作用，协调端粒复制的最后步骤。

磷酸化的POT1确保CST-Polα/primase在端粒酶完成其工作之前保持非活性，然后POT1去磷酸化激活CST-Polα/primase，为端粒做最后的装点。

端粒紊乱与癌症

接下来，这些作者将寻找在这一过程中附着和去除磷酸基团、控制POT1开关的特定酶，并确定它们在调节CST-Polα/primase的招募和活性中的作用。

对于患有端粒疾病（比如科茨加综合征，即一种以眼睛、大脑、骨骼和消化道异常为特征的严重多器官疾病）的患者来说，更好地了解CST如何被招募到端粒上已经刻不容缓。

Cai说，“长期以来，我们不知道为什么单个氨基酸的轻微改变会导致如此严重的疾病。我们如今对这类突变如何影响这种关键端粒维护机器的招募并导致科茨加综合征（Coats plus syndrome）有了更好的了解。”

这些发现还将影响他们的癌症研究。de Lange实验室花了数十年时间研究端粒缩短如何导致癌症中的肿瘤抑制和基因组不稳定性，而这项新的研究可能最终有助于回答肿瘤产生中的核心问题。

de Lange 说，“任何对端粒长度调节至关重要的因素都可能对癌症预防至关重要。这是我们实验室的一个主要关注点，也是我们今后将更密切地研究CST-Polα/primase和端粒酶之间相互作用的原因之一。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Sarah W. Cai et al. POT1 recruits and regulates CST-Polα/primase at human telomeres. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.002.