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Nature:克服癌症研究中的艰巨挑战!给小分子化合物添加鱼钩成功靶向癌症靶标MYC、c-JUN和MIR155

  1. Myc
  2. RIBOTAC
  3. JUN
  4. MIR155

来源:生物谷原创 2023-06-05 10:48

癌基因MYC被称为癌症研究的“珠穆朗玛峰”,因为设计能使它失效的药物非常困难,而且人们期望一种有效的MYC药物能帮助如此多的癌症患者。

癌基因MYC被称为癌症研究的“珠穆朗玛峰”,因为设计能使它失效的药物非常困难,而且人们期望一种有效的MYC药物能帮助如此多的癌症患者。在一项新的研究中,来自美国和德国的研究人员成功地开发出让MYC失效的候选药物,同时也为治疗其他类似的难以治疗的疾病开辟了新途径。相关研究结果于2023年5月24日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Programming inactive RNA-binding small molecules into bioactive degraders”。

他们的方法是将细胞的回收酶(recycling enzyme)引向癌基因转录后产生的RNA,并切断它们的关键部分以防止它们造成伤害。这种降解RNA的策略对癌基因MYC起作用,同时也对另外两个具有挑战性的癌基因---JUN和MIR155---起作用。所有这三个癌基因都调节其他基因的转录,从而促进了肿瘤的快速生长。

论文共同通讯作者、德国马克斯-普朗克分子生理学研究所所长Herbert Waldmann博士说,“对于那些疾病由这些常见但具有挑战性的癌基因驱动的癌症患者,这种RNA降解方法可能提供了新的希望。”

论文共同通讯作者、美国斯克里普斯研究所的Matthew D. Disney博士说,他们的研究也为利用药物靶向RNA开辟了新的可能性,为这种治疗方法治疗潜在的许多其他遗传疾病打开了大门。

Disney说,“我们发现了大约2000种能够利用药物类小分子结合的新型RNA结构,并确定了六种新的能够结合RNA的化学型(chemotype)。我们基本上创建了一个可利用药物进行靶向的RNA折叠结构的百科全书。”

MYC是最具挑战性的药物靶标之一。它的激活可能影响70%或以上的人类癌症。它可以指导许多其他基因的转录或沉默。它影响细胞生长,甚至影响导致受损细胞自我毁灭的细胞自杀程序,这一重要过程被称为细胞凋亡。它还影响到受损DNA的修复过程,以及血管的生长。在许多癌症中,MYC过度表达,导致细胞生长和分裂过快。

另一个癌基因JUN的激活已经出现在20多种不同的癌症类型中,包括胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌结直肠癌等。与此同时,一个名为MIR155的小RNA基因驱动着炎症和许多癌症的生长和扩散。人们已发现它在乳腺癌、肾癌、胃癌和其他癌症中被激活。由于这三个基因的复杂的结构挑战,开发防止它们造成伤害的药物的努力基本上失败了。

国际合作

这项新的研究成功克服了这一挑战。Disney及其团队带来了基于RNA结构的药物发现的见解,以及新的RNA降解技术。Waldmann及其研究团队设计了受天然产物启发的化合物,例如那些启发了许多抗生素和抗癌药物开发的化合物。

德国明斯特大学有机化学研究所的有机化学家Frank Glorius博士开发了创新的方法来构建新的药物类分子。他的一些化合物专门用来影响细胞膜的生物学特性。来自咪唑---一类在天然产品和药物中常见的分子---的化合物在经过碳基链修饰后最终被证实最有效地结合癌症相关的RNA。

Waldmann补充说,“这是一次真正的合作。我们三个人和我们的团队都需要得出这些见解。”合作的想法最早出现在2016年西班牙的一次科学会议上,当时Waldmann和Disney在一次谈话后比较了一下双方写的笔记。这两人都认为,用药物靶向RNA是一种令人兴奋的针对不治之症的可能方法,但这还处于早期阶段。市场上没有这样的东西。

靶向RNA以阻止癌症

RNA很难用药物进行靶向。RNA仅由四种核苷酸组成,它有许多作用。它读取基因,组装蛋白,并在细胞中被循环使用以进行其他工作。它的结构是如此多样化和多变,以至于制药业的许多人把试图制造靶向RNA的药物当作一项毫无意义的工作。

但是在15年的时间里,Disney团队已确定了许多保守的、可用药物进行靶向的RNA结构。Disney团队建立了他们自己的化合物文库,并在小鼠身上发现靶向RNA可以消灭癌性肿瘤并改善其他疾病,包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和强直性肌营养不良。RNA为治疗药物无法触及关键蛋白结构的疾病提供了另一种途径。

在那次最初的谈话之后,2018年,Disney将他的实验室的两名成员,即当时的研究生Matthew Costales和Hafeez Hanif,派往马克斯-普朗克分子生理学研究所,使用他们的筛选方法来寻找潜在的RNA结合候选物。Disney说,他们的研究结果超出了他的预期。他们总共探究了化合物文库和人类RNA之间超过6100万次的相互作用。当他们研究他们的结果时,他们发现已知的、可利用药物进行靶向的RNA结构的范围急剧扩大。

但是要把他们发现的这些结构和化合物与靶标MYC、c-JUN和MIR155联系起来,还需要几年的研究工作。

Disney实验室的高级科学家Jessica Childs-Disney博士和研究生Yuquan Tong进行了许多至关重要的实验。Tong说,“我们发现光是结合这些靶基因产生的RNA还不够。仅仅这一点并没有产生足够的影响。我们还必须修改这些化合物,使它们能够招募针对性RNA降解酶。”

Disney设计了一种创新方法来编辑这些致病的RNA片段。他通过在这些化合物分子上附加一种化学鱼钩(fishing hook)来做到这一点,这种鱼钩旨在捕捉细胞的RNA回收酶。一切按计划进行。这些RNA回收酶切割了这些化合物分子所结合的RNA,防止所结合的RNA产生的致病蛋白的表达。他们把他们的杂合分子称为核糖核酸酶靶向嵌合体(ribonuclease targeting chimera, RiboTAC)。

Pre-miR-155-RIBOTAC在乳腺癌细胞中以RNase-L依赖的方式选择性降解pre-miR-155。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06091-8。

Disney说,“加入这种RNA降解剂后,我们开始看到这些‘不能用药物靶向(undruggable)’的癌症RNA减少了35%、40%、50%或更多。这导致癌细胞死亡,并在基于小鼠的乳腺癌研究中清除了扩散到肺部的肿瘤。”

Disney联系了一位研究MYC在癌症中作用的权威专家:John Cleveland博士。Cleveland说,“我们的实验室测试了旨在破坏MYC RNA的RiboTAC化合物的功效,结果显示它们能有效地杀死由MYC驱动的B细胞淋巴瘤,即一种非常具有侵袭性和难以治疗的肿瘤。总之,这些结果---人们如今可以设计特定的RNA降解剂来让许多致癌RNA失效---代表了抗癌疗法的一个真正的变革性步骤。”

Waldmann说,这项新的研究表明,总体而言,受天然产物启发的化合物类型为靶向致病的RNA靶标提供了丰富的、新的来源。他补充说,由于这种方法如此新颖,在这些创新成果通过临床试验到达患者手中之前,还需要开展多年的额外研究工作。Waldmann说,“这是一条漫长的道路,实际上好比是一场马拉松赛跑。”

Disney说,这些化合物向科学家们展示了如何开发更多更好的候选药物来对抗这些曾经不可能实现的癌症靶标,并提供了一系列在其他疾病环境中测试的新RNA结构。Disney团队特别专注于癌症和其他难以治疗的疾病。

Disney说,“这是一个起点。它向我们展示了建立靶向RNA的小分子药物的方向,这些药物最终可以治疗像侵袭性癌症这样的疾病的患者,这些疾病目前很少或没有治疗选择。这些新的数据也向我们表明这种方法在其他疾病中可能也有许多应用。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Yuquan Tong et al. Programming inactive RNA-binding small molecules into bioactive degraders. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06091-8.

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