J Adv Res：苦参酮可改善自身免疫性葡萄膜炎

自身免疫性葡萄膜炎(AU)是一种以眼内免疫失衡和持续炎症为特征的中枢神经系统自身免疫性疾病(AD)。它占全球严重视力障碍病例的10%，而在发展中国家，自身免疫性葡萄膜炎导致的法定失明的发生率更高。这种高致盲率造成了沉重的经济和社会负担。AU是最常见的眼部AD类型，病程长，易复发，发病机制复杂，常引起困扰。

目前，AU的主要治疗方法是全身或局部糖皮质激素联合免疫抑制剂。然而，这些治疗方法不具有特异性，容易诱发白内障、青光眼等多种眼部并发症。此外，长期使用糖皮质激素存在诱发骨质疏松和糖尿病的风险，一些激素抵抗患者获得治疗的机会有限。

异常的免疫细胞被认为是AU破坏的关键因素。CD4+ T细胞，特别是调节性T (Treg)和辅助性T 17 (Th17)细胞，被认为在AU及其经典动物模型实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的发病机制中发挥重要作用。颈部引流淋巴结( CDLNs)是大脑和眼睛的主要引流部位，抗原呈递细胞和自身反应细胞在这里相互作用，引入炎症细胞，突破血眼屏障，损害眼脉络膜和视网膜。清除ccdln可减少中枢神经系统疾病的进展，这凸显了ccdln在ad中的重要意义。然而，在AU发病过程中，CDLNs免疫相互作用的细胞和分子机制尚不清楚，需要疗效优越、不良反应少的新疗法来造福AU患者。

图片来源： https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.013

近日，来自中山大学中山眼科中心的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“Kurarinone regulates Th17/Treg balance and ameliorates autoimmune uveitis via Rac1 inhibition”的文章，该研究表明苦参酮可能是治疗自身免疫性葡萄膜炎和其他中枢神经系统自身免疫性疾病的新疗法。

自身免疫性葡萄膜炎是一种严重的眼内自身免疫性疾病，病程缓慢，致盲率高。苦参酮(Kurarinone, KU)是中药苦参的主要成分，具有广泛的活性，已被用于治疗多种炎症相关疾病本研究旨在探讨KU对AU的影响及其调节机制。

研究者使用实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)动物模型，并使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)表征了ku处理的EAU小鼠的综合免疫景观。分析视网膜和淋巴结。sirna和选择性抑制剂被用来研究信号通路。同时也检测了KU对葡萄膜炎患者外周血单个核细胞(PBMCs)的影响。

苦参酮对EAU小鼠给药实验设计示意图

图片来源： https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.013

研究者发现KU减轻了EAU模型小鼠的绒毛膜视网膜病变和免疫细胞浸润。随后的单细胞分析显示，KU下调了eau，上调了炎症和自身免疫相关基因的表达，并以细胞特异性的方式抑制了与免疫细胞分化、激活和迁移相关的途径。KU通过减轻炎症损伤和提高Treg中调节介质的表达，同时改善Th17细胞的过度炎症，参与恢复辅助性T 17 (Th17)/调节性T (Treg)细胞平衡。

此外，在EAU过程中，Rac1和Id2/Pim1轴增强了Th17细胞的致病性，而KU处理抑制了这一作用，有助于改善EAU诱导的炎症和AU的治疗。此外，KU通过抑制Rac1抑制活化的人PBMCs中炎症细胞因子的产生。糖皮质激素处理的转录组的整合表明KU对淋巴细胞具有免疫调节作用。该研究构建了KU治疗对EAU的免疫调节作用的高分辨率图谱，并确定了其潜在的治疗机制，这在治疗自身免疫性疾病方面具有很大的希望。

Naïve、EAU和ku处理组小鼠CDLNs的scRNA-seq分析实验设计示意图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.013

综上所述，本研究探讨了KU在AU背景下的治疗特性，并采用单细胞方法研究了所涉及的分子途径，本研究还展示了KU通过抑制炎症通路和恢复Th17/Treg平衡来减轻EAU炎症的能力。此外，研究者发现Rac1是EAU期间Th17细胞致病性的重要靶点。KU处理降低了Rac1和Id2/Pim1轴，进一步降低了Th17细胞的活化和致病性，恢复了Th17/Treg平衡。因此，KU可能是治疗AU和其他ad的新疗法。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chenyang Gu et al. Kurarinone regulates Th17/Treg balance and ameliorates autoimmune uveitis via Rac1 inhibition. J Adv Res. 2024 Mar 24:S2090-1232(24)00113-9. doi: 10.1016/j.jare.2024.03.013.