2021年1月1日Science期刊精华

2021年1月5日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年1月1日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：气道基底干细胞感知缺氧并直接分化为保护性的神经内分泌细胞
doi:10.1126/science.aba0629; doi:10.1126/science.abf4473

肺部经历不断变化的氧气浓度，必须识别并应对低氧环境。神经内分泌细胞（neuroendocrine cell）是上皮细胞，具有神经元的许多特征，包括存在分泌小泡（secretory vesicle）和感知环境刺激的能力。气道中的孤立性神经内分泌细胞的正常生理功能仍然是一个谜。

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院、哈佛干细胞研究所和东北大学等研究机构的研究人员发现小鼠和人类气道基底干细胞（airway basal stem cell）能感知缺氧。缺氧触发这些干细胞直接分化为孤立性神经内分泌细胞。相关研究结果发表在2020年1月1日的Science期刊上，论文标题为“Airway stem cells sense hypoxia and differentiate into protective solitary neuroendocrine cells”。

在缺氧过程中，剔除这些孤立性神经内分泌细胞可导致上皮损伤增加，而施用神经内分泌细胞分泌的保护性肽CGRP可以拯救这种过度的损伤。

因此，这些研究人员鉴定出能直接感知缺氧并通过分化成孤立性神经内分泌细胞作出反应的气道基底干细胞，而孤立性神经内分泌细胞会分泌一种保护性肽来减轻缺氧损伤。

2.Science：华人科学家从结构上揭示酶VKOR的催化循环和维生素K拮抗剂的作用机制
doi:10.1126/science.abc5667

维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist, VKA），如华法林，是口服抗凝剂，常用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，包括中风和心脏病发作。而补充维生素K挽救了无数止血功能不足的新生儿的 生命。这些治疗过程的核心是维生素K环氧化物还原酶（vitamin K epoxide reductase, VKOR），这是一种内质膜酶，它能产生维生素K的活性形式以支持血液凝固。VKA抑制VKOR的催化作用 ，VKOR的催化作用是由两对半胱氨酸进行的，一对半胱氨酸直接还原底物，另一对半胱氨酸介导电子转移。VKOR的直系同源物和旁系同源物（统称为VKOR类似物）构成了一个庞大的完整膜硫 醇氧化还原酶家族，但在缺乏高分辨率结构的情况下，对它们的催化和抑制机制的理解一直是个挑战。

过量服用VKA常引起大出血或致命性出血，占老年人所有药物不良反应住院人数的三分之一。尽管几十年来在临床上遇到了很多困难，但对于VKA的拮抗作用及其靶酶VKOR的机理还缺乏深入的 了解，尽管人们已知VKOR设法在水-膜界面上转移电子，以支持其独特的环氧化物还原活性。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院和阿贡国家实验室的研究人员解析出人VKOR及其旁系同源物与不同底物和拮抗剂在不同功能状态下的11个晶体结构，从而揭示出VKOR酶的几乎 整个催化循环和VKA的作用机制。相关研究结果发表在2020年1月1日的Science期刊上，论文标题为“Structural basis of antagonizing the vitamin K catalytic cycle for anticoagulation”。

3.Science：揭示蛋白QRICH1在细胞应对内质网应激中起着至关重要的作用
doi:10.1126/science.abb6896

组织稳态需要多种细胞类型的协调活动来启动和消解炎症。内质网（ER）应激是炎症的标志，并在广泛的人类疾病中加剧组织病理。与炎症和细胞内在代谢需求相关的环境应激因素可引起ER 应激、蛋白错误折叠和细胞死亡。为了对抗这些过程，应激反应途径，包括未折叠蛋白反应（UPR），有助于适应应激和组织重建。细胞感知ER应激，并通过由效应蛋白IRE1/ERN1 （inositol-requiring enzyme 1）、活化转录因子6（ATF6）和蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK, EIF2AK3）介导的三个协调途径启动UPR。总的来说，UPR效应途径微调了蛋白翻译的速度，并诱 导促进ER功能的基因的转录上调，如那些编码伴侣蛋白和分泌复合物的基因。尽管UPR途径对ER应激的这些功能反应旨在恢复细胞的稳态，但长期的未消解的ER应激可以引起程序化细胞死亡。 在这种情况下，决定ER应激结果的分子机制尚不完全清楚。

肠上皮细胞中ER应激的管理不当会导致屏障完整性的破坏，导致宿主免疫系统暴露于共生微生物中，从而引发不受控制的炎症。随着越来越多的证据强调ER应激在疾病中的突出作用，仍需确 定UPR如何指导不同的细胞命运决定。UPR要么诱导促进ER蛋白稳态恢复和细胞存活的适应性阶段，要么诱导程序化细胞死亡途径主动参与其中的终末阶段。

在一项新的研究中，为了确定控制UPR诱导适应性阶段和终末阶段的机制，来自美国布罗德研究所、麻省总医院和哈佛医学院等研究机构的研究人员在初级肠上皮单层中进行了单细胞RNA测序 （scRNA-seq）。单细胞分辨率使得对动态转录状态进行详细的动力学分析，这些状态对应于早期急性UPR，以及随后的适应性ER稳态恢复或终末阶段的细胞死亡。相关研究结果发表在2020年1 月1日的Science期刊上，论文标题为“QRICH1 dictates the outcome of ER stress through transcriptional control of proteostasis”。

4.Science：改写教科书！揭示Rho让RNA聚合酶失活终止转录新机制
doi:10.1126/science.abd1673

在转录过程中，一种称为RNA聚合酶的酶将自身包裹在DNA的双螺旋周围，使用一条DNA链与核苷酸匹配以形成遗传物质的副本---一条新合成的RNA链，该RNA链的合成在转录完成后会释放出来 。所产生的RNA可以产生蛋白，而蛋白对于所有生命都是必不可少的，并可以在细胞内完成大部分工作。

就像任何连贯的信息一样，RNA转录需要在正确的位置启动和停止才有意义。50年前发现了一种叫做Rho的细菌蛋白，它具有停止或终止转录的能力。在每本教科书中，Rho都用作模型终止子， 利用它的强大动力，与RNA结合并将它从RNA聚合酶中拉出。但是，在一项新的研究中，来自德国柏林自由大学、亥姆霍兹柏林材料与能源中心和美国俄亥俄州立大学等研究机构的研究人员仔 细观察后发现，Rho无法使用教科书中描述的机制找到需要释放的RNA。相关研究结果于2020年11月26日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Steps toward translocation-independent RNA polymerase inactivation by terminator ATPase ρ”。

这项研究确定Rho不是在转录即将结束时附着在特定的RNA片段上并帮助它从DNA上解脱出来，而是在转录持续期间在RNA聚合酶上“搭便车”。Rho与其他蛋白协同作用，诱导RNA聚合酶发生一系 列结构改变而最终进入无活性状态，从而让RNA得以释放。

5.Science：新研究估计肯尼亚的新冠病毒抗体总体血清阳性率为4.3%
doi:10.1126/science.abe1916; doi:10.1126/science.abf8832

在一项新的研究中，来自肯尼亚和英国的研究人员通过分析肯尼亚各地献血者的血液样本，估计到2020年6月，肯尼亚4.3%的人携带针对SARS-CoV-2冠状病毒的抗体，当时曾预计肯尼亚会有很 多人死于COVID-19，但实际并没有出现如此大规模的死亡。相关研究结果于2020年11月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Seroprevalence of anti–SARS-CoV-2 IgG antibodies in Kenyan blood donors”。

这些作者说，这表明SARS-CoV-2暴露情况比肯尼亚基于病例的监测所显示的更为广泛。他们的结果将有助于指导该地区的大流行病应对，在该地区，封锁的经济影响---包括它破坏了妇女和儿 童的常规医疗护理的方式---已被证明是特别严重的。

6.Science：揭示低聚体蛋白复合物的co-co组装
doi:10.1126/science.abc7151

人类蛋白质组大部分形成低聚体蛋白复合物，但它们是如何组装的却知之甚少。Bertolini等人采用核糖体图谱的方法，探索了一种基于两个新生多肽相互作用的共翻译组装模式，他们称之为“co-co”组装。蛋白质组范围的数据被用来显示新生复合物亚单位是否、何时以及如何高效地相互作用。这些研究结果还表明，人类细胞利用co-co组装产生数百种不同的同源低聚体。涉及核糖体翻译一个信使RNA的co-co组装可能会解决长期以来的问题，即细胞如何防止不同蛋白异构体之间不必要的相互作用，以有效地产生功能性的同源低聚体。

7.两篇Science揭示纺锤体组装检查点如何确保细胞分裂正确进行
doi:10.1126/science.abc1424; doi:10.1126/science.abc1152

在细胞分裂过程中，一切都必须正常进行，因此一种称为纺锤体组装检查点的检查点机制会阻止有丝分裂的进行，除非将染色体连接到纺锤体微管上的动粒（kinetochore）被正确地接合。如今，两篇论文揭示了使单个未连接的动粒停止细胞分裂的详细分子事件。Lara-Gonzalez等人使用了一种视觉探针，跟踪检查点复合物蛋白之一的特定形式，而Piano等人则对纺锤体组装检查点进行生化重组。这些研究共同揭示了蛋白的相互作用、空间限制、磷酸化和蛋白Mad2在催化下转化为其活性形式是如何让这个至关重要的传感器发挥作用的。

8.Science：找到更好的脱盐方法
doi:10.1126/science.abb8518; doi:10.1126/science.abe9741

聚酰胺膜用于大规模海水淡化已有几十年的历史。然而，由于膜的薄度及其内部的可变性，一直以来很难确定膜的哪些方面最影响其性能。Culp等人结合电子断层扫描、纳米级三维聚酰胺密度图谱和零参数可调的水渗透率建模，定量确定聚合物质量的三维纳米级变化对聚酰胺膜内水传输的影响。他们发现，局部密度的变化对膜的性能影响最大。因此，更好的合成方法可能在不影响选择性的前提下提高性能。

9.Science：气溶胶通过增加湿度促进大气对流
doi:10.1126/science.abc5181

据观察，大气中的气溶胶可以加强深层对流云中的上升气流，如雷雨中形成的上升气流。过去的研究工作将这种加强与一系列取决于气溶胶浓度的过程中的水凝结或冻结所释放的潜热联系在一起。Abbott和Cronin提出了第三种可能性，即上升气流加强，是因为较高的气溶胶浓度通过将更多的凝结水混合到周围空气中而增加环境湿度，这反过来又有利于加强上升气流。

10.Science：变形蛋白中折叠开关的进化
doi:10.1126/science.abd8700

大多数蛋白都具有稳定的折叠结构，但也有罕见的例子表明变形蛋白（metamorphic protein）能够在两种不同的折叠结构之间切换，而这两种折叠结构可能各自具有不同的功能。Dishman等人研究了XCL1的进化，XCL1是趋化因子家族的成员，它能在趋化因子折叠结构和第二种形成二聚体的非典型折叠结构之间相互转换。这些作者利用核磁共振光谱研究推断的进化祖先序列的结构。他们的结果表明，XCL1从具有趋化因子折叠结构的祖先进化而来，然后在达到现代变形蛋白之前过渡到偏爱的非典型折叠结构。（生物谷 Bioon.com）