NEJM综述男性乳腺癌：罕见，但诊断不足、预后更差

四大医学期刊之首的新英格兰医学杂志（NEJM）发表了美国MD安德森癌症中心的的题为：Breast Cancer in Men 的综述论文。

该综述论文回顾了目前关于男性乳腺癌流行病学，其病理和临床特征以及预后和治疗的数据，重点关注了我们对这种疾病认识的最新进展。

MD安德森癌症中心（M.D. Anderson Cancer Center），始建于1941年，德克萨斯大学系统成员之一，是集合肿瘤临床诊断、综合治疗及基础医学研究于一体的大型专科医院。也是公认的世界最佳肿瘤医院。

流行病学和风险因素

尽管男性和女性的乳腺癌在某些方面相似，但男性乳腺癌具有不同的特征，总结见表1。男性乳腺癌约占所有乳腺癌的1％，2018年美国预计有2500名男性乳腺癌患者被确诊，预计约有500名男性死于这种疾病。据统计，年龄调整后的男性乳腺癌的发病率从1975年的0.85人/10万男性增长到了1.43人/10万男性。一名男性患乳腺癌的终身风险约为1：1000，而女性则为1：8。与许多癌症一样，男性乳腺癌是一种与年龄相关的疾病，随着年龄增长，发病率稳步上升。在被诊断出乳腺癌的平均年龄上，男性大约比女性大5岁（男性67岁vs女性62岁）。与非西班牙裔白人男性相比，黑人男性的风险更高。患有该疾病的一级亲属的男性患乳腺癌的风险增加了一倍。表2列出了男性乳腺癌的危险因素。

BRCA突变是男性乳腺癌最明确的风险因素之一。BRCA1和BRCA2是参与DNA修复的肿瘤抑制基因，这两个基因突变在5-10％的女性乳腺癌患者中出现，并且出现突变者在70岁以前患乳腺癌的风险为45％至65%。基于人群的研究表明，0-4％的男性乳腺癌患者有BRCA1突变，4-16％有BRCA2突变。在BRCA突变的健康男性中，患有乳腺癌的风险显着低于患有BRCA突变的健康女性。

在70岁的男性中，估计BRCA1突变携带者乳腺癌累积风险为1.2％，BRCA2突变携带者为6.8％。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议，携带BRCA突变的男性应接受乳房自我检查培训和教育，并从35岁开始每年进行临床乳房检查，并考虑前列腺癌筛查（对于BRCA1突变携带者），建议（对于BRCA2突变携带者）从45岁开始筛查。

临床表现和评估

大多数男性乳腺癌患者呈现无痛性、乳晕后肿块，其他症状可能包括乳头回缩，乳头出血，皮肤溃疡和可触及的腋窝淋巴结肿大。最常见的鉴别诊断是男性乳房发育症，这是一种高度流行的病症。如果担心癌症的可能性，应该进行乳房成像。美国放射学院已经公布了评估男性乳房的标准，并建议超声检查作为25岁以下有可触摸肿块的男性的初始检查。对于年龄在25岁以上的男性或体格检查有疑问的患者，推荐乳房X光检查作为初步诊断检查，如果乳房X线照相的结果不确定或提示患有癌症，建议使用超声检查。在乳房X线照片上，男性乳腺癌通常表现为偏心的，后凸的不规则边缘。有暗示病变的男性应进行核心组织活检以确认诊断。由于公众意识低下以及缺乏筛查计划，男性可能呈现比女性更大的肿瘤，并且比女性更可能出现局部淋巴结转移。

由于男性乳腺癌与germline BRCA基因突变风险增加相关，与乳腺癌女性相比，应考虑将所有乳腺癌男性转诊至癌症遗传学专家，以便探讨基因检测。

注：胚系突变（germline mutations），指突变来源于配子时期，也就意味着该突变可遗传，体细胞突变（Somatic mutations），该突变不可遗传。

病理特征

由于乳腺X线筛查不推荐用于一般男性人群，因为导管癌很少表现为可触及肿块，所以仅约10％的乳腺癌男性为导管癌。小叶原位癌非常罕见，大多数男性乳腺癌病例都是浸润性癌，浸润性导管癌是目前最常见的组织学类型。男性中不常见的组织学亚型包括乳头状癌（2％-3％）和粘液癌（1％-2％）。虽然小叶癌占女性浸润性癌症的约12％，但这种亚型在男性中的流行率较低，仅占1至2％。

总的来说，男性乳腺癌更可能是雌激素受体阳性，而人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性率高于女性乳腺癌，尽管这些标志物的发病率与年龄较大的绝经后妇女相似。在国际男性乳腺癌计划中，对1483例乳腺癌男性肿瘤样本进行了中心病理学评估。在这个大型系列中，99％的肿瘤对雌激素受体呈阳性，82％对孕酮受体呈阳性，97％对雄激素受体呈阳性。只有9％的肿瘤是HER2阳性的。 

通过使用免疫化学替代物，该研究还评估了乳腺癌亚型：42％的肿瘤是管腔A乳腺癌，49％是管腔B乳腺癌和HER2阴性的，9％是HER2阳性的，少于1％是三阴性（雌激素受体阴性，黄体酮受体阴性和HER2阴性）。其他研究也发现男性乳腺癌的基因组谱也显示大多数情况下为管腔A乳腺癌或管腔B乳腺癌。

虽然在男性乳腺肿瘤中发现的一些体细胞突变与女性中雌激素受体阳性乳腺肿瘤中发现的相似，但这种突变的频率不同，男性肿瘤不太可能有16号染色体长臂缺失、PIK3CA突变和TP53突变。此外，男性乳腺癌更可能具有影响与DNA修复相关基因的体细胞突变，并且不太可能有影响PI3K-AKT-mTOR通路的基因突变。基因表达研究显示男性中有两个独特的乳腺癌亚群：M1和M2，其与女性乳腺癌中所见的内在亚型不同。这些发现表明，男性和女性乳腺癌的生物学差异有可能具有临床意义。

预后

一些研究评估了男性乳腺癌预后，总的来说，乳腺癌男性的总体生存率未经调整的比率低于乳腺癌女性。很大程度上是因为男性乳腺癌确诊更晚，发现的年龄更大，以及男性普遍预期寿命短于女性。

在一项针对欧洲和亚洲乳腺癌男性的研究中，男性的5年生存率低于未调整分析的女性，但在调整人口学特征，疾病分期和治疗后，存活率高于女性。黑人男性患乳腺癌的结果比白人乳腺癌男性更差，但调整保险覆盖率和收入水平后，这种差异会减少。

诊断年龄较大、疾病进展程度较高且患有三阴性乳腺癌的男性的生存率低于年轻男性、疾病晚期患者和三阴性以外亚型患者。男性和女性乳腺癌患者的生存率均有所提高，但男性的改善落后于女性。

与乳腺癌女性一样，与未受影响的乳腺癌患者相比，乳腺癌男性患上第二原发癌症的风险增加。男性第二乳腺癌的绝对风险略低于2％。受影响的男性患黑色素瘤和小肠癌，直肠癌，胰腺癌，前列腺癌和淋巴造血系统的风险也增加。目前尚不清楚这些风险增加是由于潜在的突变如BRCA2所致，还是由于比一般医疗护理更加小心注意而导致检测结果增加，还是其他的原因。

男性乳腺癌的治疗

男性乳腺癌的治疗方法主要是从对女性乳腺癌的治疗研究中推断出来的。新诊断为乳腺癌的女性通常接受保乳治疗，但大多数男性接受乳房切除术后进行腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴结活检。即使男性乳腺癌患者处于早期，保乳治疗也不常见，根据肿瘤转移（TNM）分期系统，只有18％的T1N0的早期男性乳腺癌患者接受了保乳手术。

虽然不常用，但在观察性研究中，乳房保存疗法与乳房切除术相关的生存率相关，这表明来自女性手术试验的数据可安全地应用于男性。此外，保乳治疗可能会改善美容和功能结果。前哨淋巴结活检是临床腋窝淋巴结阴性女性的标准方法，这种方法在乳腺癌男性中似乎既可行又准确。

还应根据针对女性乳腺癌制定的指南提供辅助放疗。在实践中，放疗往往在乳腺癌患者中使用不足。来自SEER的数据（1988-2012年期间）表明，只有42％的I期乳腺癌男性在保乳手术后接受了放射治疗。

在国际上，这种趋势似乎是相似的：在1990-2010年期间，接受保乳手术治疗的男性中近一半没有接受放疗。没有随机试验评估了男性乳房切除术后放疗的作用，但基于网络的观察性研究表明，男性淋巴结阳性乳腺癌患者从放疗中获益。

根据为女性乳腺癌开发的国家治疗指南，应向男性乳腺癌患者提供辅助或新辅助化疗和HER2靶向治疗，这些患者复发和死亡的风险很高。研究显示接受辅助化疗的男性的生存率有所提高。在研究化疗的风险和潜在益处时，临床医师应该认识到男性在诊断时往往年龄较大，且预期寿命比女性短。

基因组检测，如产生复发评分的21基因检测Oncotype DX和MammaPrint，越来越多地用于确定乳腺癌女性的预后以及化疗的可能性。 已报道了Oncotype DX检测结果和乳腺癌男性患者的结果（表3）。

与雌激素受体，增殖和侵袭有关的基因，男性的平均定量基因表达比女性更大。总的来说，男性和女性的平均复发评分（范围从0到100，分数越高表明复发的可能性越高）是相似的。然而，复发评分为31分以上的男性多于女性（12％vs7％），复发评分低于11分的男性也多于女性（34％vs22％），在SEER登记处接受复发评分测试的322名男性的结果数据支持这种测试在男性中的预后价值。

复发评分小于18的患者男性5年乳腺癌特异性生存率为99.0％，复发评分为18-30的患者为95.9％，复发评分为31或以上的患者为81.0％。在女性中，这三个5年生存率生存率分别为99.5％，98.6％和94.9％。这些数据表明，复发得分高的男性的结果比得分高的女性的结果更差，但是该组中男性人数较少（42人）必须考虑在内。

由于大多数男性乳腺癌都是激素受体阳性（对雌激素受体，孕激素受体或两者均呈阳性），因此内分泌治疗是癌症治疗的重要组成部分。由于激素产生的根本差异，它也是最有可能在男性和女性之间的疗效上有差异的治疗。激素受体阳性乳腺癌男性的标准辅助内分泌治疗是用tamoxifen（他莫昔芬）治疗5至10年。关于治疗时间的决定可以个体化，因为它们是针对女性的，基于复发风险和副作用的。他莫昔芬已经在转移性癌症患者中建立了疗效，并且使用他莫昔芬进行辅助治疗的观察性研究也提示存活益处。他莫昔芬对男性的副作用可能包括静脉血栓形成、白内障、性功能障碍、情绪变化、潮热和腿部抽筋等。 很少发表的研究专门评估他莫昔芬在男性和女性之间副作用的差异。

芳香化酶抑制剂对男性的疗效尚不清楚，男性可能低于女性。与他莫昔芬相比，男性接受辅助芳香化酶抑制剂治疗后，基于人群的系列研究显示生存率较低。芳香酶抑制剂在没有乳腺癌的男性中的激素效应已经在几项研究中进行了评估。这些研究表明，使用阿那曲唑治疗健康男性导致雌二醇水平降低约50％，睾酮水平升高60％，黄体生成素和促卵泡激素水平升高。用阿那曲唑治疗后，健康男性的雌二醇被抑制到每毫升14.1pg（每升52pmol）的水平。相比之下，用阿那曲唑治疗的绝经后妇女雌二醇水平被抑制到每毫升1皮克（3.7皮摩尔/升）以下。使用芳香化酶抑制剂的男性缺乏完全的雌二醇抑制被认为是由于下丘脑和脑垂体的反馈回路，这可以通过添加促性腺激素释放激素（GnRH）类似物来克服。对于不适合接受他莫昔芬的男性患者，如先前血栓形成的患者，可以使用GnRH类似物作为辅助疗法，使用或不使用芳香化酶抑制剂。然而，单剂芳香酶抑制剂治疗不被视为标准辅助治疗方法。

尽管有关特定激素疗法的功效的数据较少，但男性转移性乳腺癌的治疗通常反映了女性使用的治疗方法。最早的一些研究显示了对手术方法的反应，包括睾丸切除术、肾上腺切除术和垂体切除术。但是，这些方法会导致严重的发病并且不再经常使用。

目前治疗转移性乳腺癌男性内分泌治疗的方法包括治疗女性转移性乳腺癌的相同药物，包括他莫昔芬，芳香酶抑制剂和氟维司群。病例报告和病例系列记录了单一剂量芳香酶抑制剂和芳香酶抑制剂加GnRH类似物的临床反应，但后者可能是首选方法。氟维司群是一种选择性雌激素受体下调剂，在男性中也具有激素受体阳性转移性乳腺癌的活性。汇总分析了23名接受氟维司群治疗的男性（无GnRH类似物）的数据，结果显示26％的男性有部分缓解，48％的男性状态稳定，缓解率与女性相似。

尽管汇总分析表明氟维司群作为单一药物的功效，但没有数据可用于比较单独使用氟维司群与氟维司群联合使用GnRH类似物的疗效。 据报道，与内分泌治疗相比，与内分泌治疗联合使用的细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制剂或mTOR抑制剂能够显着改善乳腺癌患者的预后。不幸的是，缺乏这种治疗男性乳腺癌的数据。然而，NCCN指南建议男性采用与绝经后妇女相同的方法进行治疗，但需要注意的是单独使用芳香化酶抑制剂可能不如使用GnRH类似物的芳香化酶抑制剂有效。因此，使用CDK抑制剂或mTOR抑制剂作为联合内分泌治疗的一部分对于转移性乳腺癌男性来说是一种合理的方法。

治疗后随访

一般来说，乳腺癌男性的后续护理应与为乳腺癌女性提供的护理类似。然而，鉴于第二原发肿瘤的低发生率以及缺乏对男性BRCA突变携带者的影像推荐，乳房X线照相筛查的有用性尚未建立，并且影像可能不是必需的。接受GnRH类似物治疗的男性患骨质流失的风险增加，NCCN工作组建议此类患者每两年进行一次骨密度评估。潮热是GnRH类似物和tamoxifen的常见副作用。为了缓解正在接受乳腺癌治疗的男性的潮热，可以考虑用venlafaxine治疗，这种治疗可以有效减少接受GnRH类似物治疗的前列腺癌男性的潮热。

未来的发展方向

我们对男性乳腺癌的认识还有很大的差距，需要努力的重点是防止男性乳腺癌的治疗不足。此外，更好地了解该疾病的生物学特性至关重要，特别是鉴别男性乳腺癌和女性乳腺癌之间的差异，并确定这些差异是否具有治疗意义。

国际男性乳腺癌项目已经收集了1400多名男性乳腺癌患者的样本，目前正在进行进一步的分析，包括RNA测序研究。该项目最近完成了一项前瞻性研究，纳入了超过500名乳腺癌患者，并收集了样本和生活质量数据。这项国际项目努力的总体目标是开展以男性乳腺癌为重点的治疗性临床试验。

其他临床试验目前正在进行中，其中包括对乳腺癌男性患者口服选择性CYP17裂解酶抑制剂和雄激素受体阻滞剂的安全性和有效性的研究（临床试验编号：NCT02580448）。德国一项II期临床试验中纳入了55名男性，他们将tamoxifen、tamoxifen加上GnRH类似物和芳香化酶抑制剂加GnRH类似物进行比较（NCT01638247）。

最后，虽然大多数治疗试验以前仅限于女性乳腺癌患者，但现在许多试验正在招募男性和女性。在可行的情况下，乳腺癌治疗研究应向男性和女性开放，以建立支持未来治疗建议的证据基础。这些最近的努力提供的证据表明，男性乳腺癌治疗的临床试验是可行的，并且这些研究对于改善男性乳腺癌护理标准是必不可少的。