《自然》：揭秘放疗促癌转移机制！科学家发现，放疗诱导肿瘤释放双调蛋白，一面打压抗肿瘤免疫，一面促进癌细胞隐身

近期，《自然》杂志发表了一篇来自芝加哥大学团队的论文，研究者们发现，放疗诱导肿瘤释放的EGFR配体双调蛋白（AREG），与远端转移进展有关。

机制上，AREG即能够将EGFR⁺单核吞噬细胞（MNP）重编程为免疫抑制表型，还会增加癌细胞表达的“别吃我”信号CD47，双管齐下助力转移瘤的生长。与abscopal effect对应，研究者们称这个现象为badscopal effect。

研究者首先分析了一项临床研究患者的数据（NCT02608385），这是一项立体定向放射治疗（SBRT）与免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合治疗晚期实体瘤的1期研究。

对22名患者进行基因表达分析，研究者发现了60个在SBRT后表达增加且与远端未照射转移灶进展正相关的基因，排名前20的通路中，EGFR配体AREG参与了3个。

根据AREG表达对患者进行分层，SBRT后AREG表达增加的患者无进展生存期和总生存期显著缩短了。与此对应，检索TCGA数据库中肺鳞状细胞癌（LUSC）患者的数据也可以发现，肿瘤AREG高表达与不良预后之间存在关联。

看来AREG在我们的故事中拿到的是坏人身份。

为了搞清楚背后的机制，研究者利用自发性肺癌转移模型（LLC）进行了研究。将LLC肿瘤植入小鼠皮下12-14天时，对小鼠进行局部放疗，实验采用了5、10、20 Gy三个剂量。

令人惊讶的是，只有20 Gy放疗显著减少了转移瘤的数量，而10 Gy和20 Gy放疗甚至还增加了转移瘤的平均大小！敲除LLC细胞中的Areg，由放疗诱导的转移进展就不复存在，可见AREG是badscopal effect的关键。

此前有研究发现，AREG会诱导EGFR在Tyr992位点的磷酸化，这与食管癌的异常增生严重程度有关。在实验中，研究者观察到，AREG诱导磷酸化主要发生在单核细胞和树突状细胞中。对另一项临床研究（NCT03223155）的15名患者数据分析显示，SBRT后这类磷酸化EGFR+MNP细胞比例升高，而且与较差的生存相关。

RNA测序结果显示，肿瘤分泌的AREG重塑了MNP的分化路径，使其免疫抑制相关基因表达增加，而抗炎、抗原递呈和吞噬相关基因表达下调。

也就是说，AREG诱导EGFR+MNP重编程为了免疫抑制表型。这些MNP正是小鼠体内对抗转移瘤生长的关键细胞群。

还不止如此。研究者们进一步分析了MNP功能，发现它打不过癌细胞也不全是自己能力受限，癌细胞也在AREG的作用下变得更隐匿了。

放疗诱导的AREG通过激活STAT3上调了癌细胞中CD47的表达，CD47是一个著名的“别吃我”信号，由此逃过了免疫细胞的追杀。敲除AREG或抑制AREG即可遏制CD47的上调。

最后，研究者们测试了AREG作为治疗靶点的潜力。在LLC小鼠中，抗AREG抗体+放疗能够显著抑制放疗诱导的转移灶进展，同时也延缓了原位肿瘤的生长；在此基础上联用EGFR-TKI能够进一步增强抑制转移的效果，联用抗CD47抗体也能够取得很好的效果。

研究者指出，目前放疗的范式已经转变，这项研究提出的新视角可能会导向一种全新的个性化放疗，尤其是在转移癌患者中。