Int. J. Biol. Sci: ELK1/YTHDF1/PLK1/PI3K/AKT轴可能成为前列腺癌治疗的潜在靶点

前列腺癌是全世界男性最常见的非皮肤癌之一。它也是美国癌症死亡的第二大常见原因。雄激素剥夺疗法(ADT)是前列腺癌的一线治疗方法，已证明可提高转移性前列腺癌患者的总存活率(OS)。

然而，肿瘤随后可能对ADT产生耐药性，并不可避免地发展为耐去势前列腺癌(CRPC)。转移是前列腺癌患者死亡的主要原因。尽管已经报道了许多潜在的治疗靶点，但确定阻止或减缓疾病进展的新的分子靶点是至关重要的。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439881/

近日，来自上海交通大学医学院上海第九人民医院的研究者们在Int. J. Biol. Sci.杂志上发表了题为“ELK1-mediated YTHDF1 drives prostate cancer progression by facilitating the translation of Polo-like kinase 1 in an m6A dependent manner”的文章，该研究发现表明ELK1/YTHDF1/PLK1/PI3K/AKT轴对前列腺癌的进展至关重要，可能成为前列腺癌治疗的潜在靶点。

N6-甲基腺苷(M6A)是哺乳动物中最常见的mRNA修饰之一，它调控着修饰后的RNA转录本的命运。在本研究中，研究者旨在阐明M6A修饰的“读取器”YTHDF1(YTHDF1)在前列腺癌发生中的作用。

研究者采用多组学方法检测了YTHDF1在前列腺癌细胞中表达的直接靶点。YTHDF1在人前列腺肿瘤以及邻近或配对的正常组织中的表达也得到了评估。此外，还进行了体内肿瘤生长和转移实验，以评估YTHDF1在肿瘤发生中的作用。最后，通过荧光素酶报告实验和染色质免疫沉淀(ChIP)对YTHDF1的转录调控进行了研究。

研究者证明了Polo-like kinase1(PLK1)是YTHDF1的直接靶标。YTHDF1通过鉴定m6A修饰的PLK1mRNA促进PLK1的翻译效率，并随后促进PI3K/AKT信号通路的过度激活。此外，我们的结果表明YTHDF1在前列腺癌组织中表达上调，并且YTHDF1的高表达与前列腺癌患者的不良预后有关。

此外，在体内和体外，YTHDF1基因的上调促进了前列腺癌的发生和转移。此外，ETS转录因子ELK1的失调通过直接结合YTHDF1启动子区域激活了YTHDF1的转录。

YTHDF1在前列腺癌进展中的作用示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439881/

综上所述，本研究发现，细胞周期中的关键因子PLK1是YTHDF1在前列腺癌细胞中的直接靶点。这一发现对阐明M6A修饰在前列腺癌发生中的作用机制具有重要意义。本研究的结果表明ELK1激活的YTHDF1以m6A依赖的方式控制PLK1的翻译效率，并影响PI3K/AKT信号通路的激活。因此，靶向YTHDF1可能是前列腺癌治疗的一种有前途的治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Peizhang Li et al. ELK1-mediated YTHDF1 drives prostate cancer progression by facilitating the translation of Polo-like kinase 1 in an m6A dependent manner. Int J Biol Sci. 2022 Oct 18;18(16):6145-6162. doi: 10.7150/ijbs.75063.