俗话说“千年王八万年龟”，长寿动物的秘密是什么？Cell独家揭秘长寿机制，致力于“科学炼丹”

千百年来，人们心中的美好愿景都离不开“长生不老”这个主题。从太上老君的炼丹炉，到现在世界各地建立的抗衰老研究中心，人类对长生不老的探求始终没有停步，越来越多的研究人员参与到延缓衰老、促年轻化的研究当中。

研究人员发现，哺乳动物在物种内部和物种之间都表现出显着的寿命差异。这是为什么呢？

来自美国哈佛医学院的研究团队为了找到这一问题的答案，对 41 个哺乳动物物种进行了多组织 RNA 测序分析，他们识别了长寿哺乳动物的共同特征并检查了它们与衰老转录组生物标志物的关系，并建立了延长寿命的干预措施。综合分析揭示了物种内部和跨物种共有的长寿机制，包括下调的Igf1和上调的线粒体翻译基因，以及独特的特征。该研究题为“Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging”，发表在Cell杂志。

 来源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.002

哺乳动物在物种内部和物种之间都表现出显著的寿命差异。一般来说，成年体重 (AW) 与物种寿命之间存在很强的正相关关系。然而，这一规则也有例外，即所谓的超长寿物种，它们的寿命明显长于根据其 AW 计算的预期，例如裸鼹鼠、一些微型蝙蝠和人类。

哺乳动物的寿命也可能在物种内延长。目前已知有数十种遗传、药理学和环境干预措施可以延长小鼠的寿命和健康寿命，其中包括生长激素受体敲除 (GHRKO)等突变、雷帕霉素等药物以及热量限制 (CR) 等饮食方式。建立共同且独特的长寿分子机制及其与衰老的因果关系对于我们理解寿命调节驱动因素和开发有效的抗衰老保护剂至关重要。

尽管已建立的抗衰老保护剂（使用药物相关手段干预衰老和与年龄相关的疾病，从而延长动物的寿命）和高通量数据的数量不断增加，但仍缺乏对长寿的普遍和特定模型特征的全面分析。

在该研究中，为了研究哺乳动物寿命的基因表达特征，作者收集了 48 只年轻成年动物的 RNA 测序数据，并将其与公开数据进行汇总。主成分分析表明，样品主要根据其器官来源进行分类，物种之间的相关性分析揭示了神经组织中表达谱的高度相似性，而睾丸谱在不同物种之间存在差异，这与该器官在繁殖相关选择的影响下快速进化的观点一致。

图1. 哺乳动物RNA-seq数据质量评估

研究人员发现，器官特异性表达模式与其生物学作用一致，并且来自相同组织的样本会聚集在一起。然而，鸡和鸭嘴兽样本是例外，这可能是由于它们与其他检查物种的进化距离很大。

接下来研究人员评估了器官基因表达是否可以预测物种最大寿命（ML），结果发现，Sdc1编码蛋白聚糖syndecan-1，其缺陷会诱发小鼠炎症 , 而Dtl表达增加与膀胱癌进展相关，这可能是通过 AKT/mTOR 途径调节的。研究人员一致认为，Sdc1和Dtl在长寿物种的组织中分别上调和下调。

图2. 与跨细胞类型的哺乳动物最大寿命相关的基因的表达

总之，这些结果表明许多保守的寿命调节分子机制保留在培养细胞水平上，并且可能被编码在基因组中。

为了确定一致的衰老转录组特征，研究人员从 92 个公开数据集中汇总了小鼠 、大鼠和人类年龄相关基因表达变化（EC）的数据，观察到来自相同组织或物种的与年龄相关的 EC 具有更高的相似性，所有检查的组织和物种的衰老特征均呈正相关，其中一些还表现出衰老相关基因之间显著的成对重叠。

在大多数组织和物种中与衰老相关的基因中，作者鉴定了Vsig4和Nrep，分别随着年龄的增长而上调和下调。有趣的是，作者发现跨物种寿命和物种内寿命延长的转录组模式并没有表现出很强的相关性。

 图3. 衰老和长寿的转录组特征之间的相互作用

研究人员还发现，物种寿命和衰老的共同特征包括参与氧化磷酸化、细胞凋亡以及补体和凝血级联的基因。这些基因的表达随着延长寿命的干预措施而降低。长寿模型共有一些特征，包括几个线粒体核糖体蛋白基因（例如，Mrps15）。

为了发现遗传、环境和药理干预措施，作者搜索了公共数据库，确定了7 种干预措施，这些干预措施可诱导与长寿和衰老的总体特征显著相关的基因表达变化，包括肝细胞特异性条件性敲除 Keap1、慢性缺氧、高脂肪饮食、端粒结合蛋白Rap1缺乏、骨骼肌中p21的过度表达，肝细胞中Dicer1的缺乏以及肝脏中NF-κB激活剂IKK2的组成型表达。

总之，在这项工作中，作者描述了哺乳动物寿命在不同器官中的基因表达特征。物种寿命的许多模式在组织中是保守的，包括分别与DNA修复和蛋白质降解相关基因的上调和下调。哺乳动物与年龄相关的转录组变化在不同器官和物种中也普遍相似。其中许多与衰老的既定特征有关，包括线粒体功能障碍、衰老和炎症。

通过利用已发现的长寿和衰老特征，作者确定了几种可延长小鼠健康和延长寿命的候选药物，研究揭示的长寿转录组学特征可用于探索识别、延长寿命的干预措施，促进新型抗衰老保护剂的发现。

参考文献：

Tyshkovskiy A, Ma S, Shindyapina AV, et al. Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging. Cell. 2023;186(13):2929-2949.e20. doi:10.1016/j.cell.2023.05.002