谷氨酰胺虽然具有较小的分子量，但功能颇多

2020年11月30日讯/生物谷BIOON/---谷氨酰胺是谷氨酸的酰胺，L-谷氨酰胺是蛋白质合成中的编码氨基酸，哺乳动物非必需氨基酸，在体内可以由葡萄糖转变而来。谷氨酰胺不是必需氨基酸，它在人体内可由谷氨酸、缬氨酸、异亮氨酸合成。在疾病、营养状态不佳或高强度运动等应激状态下，机体对谷氨酰胺的需求量增加，以致自身合成不能满足需要。

谷氨酰胺具有许多重要的生理作用。比如它是单核巨噬细胞主要的代谢底物，通过谷氨酰胺酵解途径，为细胞代谢提供能量；是合成氨基酸、蛋白质、核酸的前体物质；可有效防止肠道黏膜萎缩，改善肠道免疫功能；是谷胱甘肽合成的前体物质，等等。

近年来，科学家们还发现一些癌症对谷氨酰胺上瘾，谷氨酰胺还可防止肌肉受伤和衰老等作用。基于此，小编对近年来对与谷氨酰胺相关的研究进行一番梳理，以飨读者。

1.Nature：谷氨酰胺防止肌肉受伤和衰老
doi:10.1038/s41586-020-2857-9

近日，Massimiliano Mazzone教授（VIB-KU鲁汶癌症生物学中心）领导的团队与Emanuele Berardi博士和Min Shang博士合作，揭示了炎症细胞和肌肉干细胞之间的新的代谢对话。研究人员表明，用GLUD1的抑制剂加强这种代谢串扰可促进谷氨酰胺的释放，并在创伤，局部缺血和衰老等肌肉变性实验模型中改善肌肉再生和身体机能。除了具有转化潜力外，这项工作还在包括肌肉生物学，免疫代谢和干细胞生物学在内的多个研究领域中提供了重要的进展。

骨骼肌有助于我们的身体移动，但它也是大量以蛋白质形式存储的氨基酸储备，它会影响整个人体的能量和蛋白质代谢。氨基酸谷氨酰胺的作用因其丰富而被认为对肌肉代谢至关重要。然而，其在创伤后或在慢性肌肉退行性疾病期间的确切作用在很大程度上被忽略了。

Massimiliano Mazzone教授的研究小组观察到，在受损或衰老过程中，肌肉中谷氨酰胺的正常水平由于死去的肌肉组织而降低。研究人员确定了损伤后到达的炎症细胞与驻留的肌肉干细胞之间的代谢对话。这种细胞串扰可重新建立肌肉中谷氨酰胺的原始水平，并在此过程中促使肌肉纤维再生。

2.Nature Cancer：突破！新方法将结肠癌细胞转变为正常细胞！
doi:10.1038/s43018-020-0035-5

根据加州大学欧文分校生物学家的发现，使用一种经过改良的天然物质和目前的方法可以改善结肠癌的治疗。这一发现源于他们对一种氨基酸在肿瘤发展中的作用以及逆转这一过程的潜在方法的研究。他们的论文发表在《Nature Cancer》杂志上。结肠癌是美国癌症相关死亡的第二大原因。

80%的结肠癌源于蛋白质腺瘤性息肉病大肠杆菌(APC)的基因突变。虽然大多数有这种突变的人会发展成息肉，但有一些息肉会癌变，这种现象还没有被完全了解。研究小组决定调查可能导致这种疾病的非遗传因素，重点研究氨基酸谷氨酰胺的作用。

分子生物学和生物化学副教授孔梅（音译）说："癌细胞需要消耗大量的谷氨酰胺来增殖。但我们发现，剥夺它们的谷氨酰胺并不会杀死所有的肿瘤细胞。一些肿瘤细胞能够适应，事实上，当它们的谷氨酰胺供应不足时，它们就会变成一种更具侵袭性的癌症。"

研究人员发现，在谷氨酰胺饥饿后，细胞代谢物-酮戊二酸水平的下降伴随着良性细胞向癌细胞的转变。这一发现促使他们进一步研究代谢物的作用。当他们为APC突变的动物模型提供修改版的酮戊二酸时，结果是显着的。只有23%的接受了这种改良代谢物的小鼠出现了直肠出血，这是肠道肿瘤的一种迹象，而没有接受这种代谢物的小鼠有90%出现了直肠出血。它还能抑制肿瘤生长，防止体重减轻等疾病相关症状。

3.Cell Metabol：新发现！谷氨酰胺或能降低肥胖相关的机体炎症
doi:10.1016/j.cmet.2019.11.019

近日，一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的研究人员通过研究发现，谷氨酰胺（Glutamine）或能帮助肥胖人群降低机体脂肪组织的炎症并减少机体脂肪量，文章中，研究人员揭示了谷氨酰胺的水平如何改变多种类型细胞中的基因表达，后期研究人员还需要进行更深入的研究来阐明是否谷氨酰胺补充剂会被推荐作为治疗肥胖的新型疗法。

谷氨酰胺是一种拥有多种关键功能的氨基酸，比如其会为机体提供能量并维持良好的肠道健康，同时其还具有抗炎效应等；这项研究中，研究人员通过收集来自52名肥胖和29名非肥胖女性腹部的脂肪组织，揭示了这些脂肪组织中代谢过程的不同；当对两组研究对象进行对比时，研究者发现，谷氨酰胺是两组之间差异最大的氨基酸，相比正常体重人群而言，肥胖人群机体脂肪组织中谷氨酰胺的平均水平较低，而较低水平的谷氨酰胺与较大的脂肪细胞尺寸和较高的体脂百分比直接相关，这与BMI无关。

4.Science：谷氨酰胺阻断药物增强抗肿瘤反应，有望用于CAR-T细胞疗法中
doi:10.1126/science.aav2588

在一项新的研究中，美国约翰霍普金斯大学研究人员发现他们开发出的一种阻断谷氨酰胺代谢的化合物可以延缓肿瘤生长，改变肿瘤微环境，并促进持久性的高活性抗肿瘤T细胞的产生。相关研究结果于2019年11月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion”。

作为谷氨酰胺拮抗剂DON的一种“前体药物（prodrug）”，这种名为JHU083（也写作JHU-083）的化合物在体内经过酶促反应后产生它的活性形式（即DON）在肿瘤内发挥作用。论文通讯作者、约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心癌症免疫治疗研究所副所长Jonathan Powell博士说，从理论上讲，鉴于谷氨酰胺在促进肿瘤疯狂生长所需的代谢中发挥的关键作用，这种化合物可能能够用于治疗多种癌症类型。

这些研究人员发现在多种不同的小鼠癌症模型中，使用JHU083治疗可通过破坏肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微环境的影响，显著降低肿瘤生长，并提高了生存率。在许多小鼠中，仅使用JHU083进行治疗就可导致持久性治愈。这种治愈是由于这种代谢疗法激活的天然抗肿瘤免疫反应所导致的。当向这些因治愈没有癌症的小鼠中重新注入新的肿瘤时，他们发现几乎所有小鼠都对新肿瘤产生免疫排斥，这就提示着JHU083治疗产生了强大的免疫记忆力，从而能够识别和攻击新的癌症。

他们还用JHU083和抗PD-1免疫检查点抑制剂对这些小鼠进行了治疗，其中免疫检查点抑制剂是一类免疫治疗药物，可解除癌细胞对T细胞的抑制。Powell说：“起初，我们认为我们需要依次使用这种两种药物，以避免代谢疗法对免疫疗法的任何潜在影响。但是，值得注意的是，事实证明，当我们同时给予它们时，这种联合治疗的效果最好。”相比于仅使用抗PD-1免疫检查点抑制剂，同时使用这种两种药物可增强它们的抗肿瘤作用。

5.Cell：抑制谷氨酰胺代谢可改善CAR-T细胞免疫疗法的疗效
doi:10.1016/j.cell.2018.10.001

美国范德堡大学免疫生物学教授Jeffrey Rathmell博士和他的同事们之前已证实细胞燃料葡萄糖在促进炎症和清除病原体的T细胞的活化和功能中起着重要的作用。

在一项新的研究中，Rathmell团队将他们的注意力转向另一种主要的燃料：谷氨酰胺。他们证实谷氨酰胺会启动一种代谢信号通路，这种通路促进一些T细胞发挥功能，并且抑制其他的T细胞发挥功能。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism”。

这些研究人员原本期待抑制谷氨酰胺代谢就像阻断葡萄糖代谢那样阻止T细胞的活化和功能。他们使用一种药物抑制谷氨酰胺代谢第一步中的谷氨酰胺酶（glutaminase）。他们还研究了谷氨酰胺酶编码基因遭到靶向剔除的小鼠。他们吃惊地发现在这些小鼠中，某些T细胞---即那些介导抗病毒反应和抗癌反应的T细胞---在谷氨酰胺酶活性缺乏的情形下表现得更好。其他的参与炎性疾病和自身免疫疾病的T细胞表现得比较差。

Rathmell说，这些研究结果与之前的针对癌细胞中谷氨酰胺代谢的研究相吻合。Rathmell说，“这种抑制谷氨酰胺酶的化合物在某种肿瘤中有效，在其他肿瘤中不起作用。这项研究发现的结果是对T细胞也是这样的：一些T细胞需要这种通路，一些T细胞不需要这种通路。如果我们阻断这种通路，引发自身免疫反应的T细胞表现不佳，但是具有抗癌作用的T细胞表现得更好。”

6.Nat Med重磅！精准靶向氨基酸代谢，让癌细胞饿到不能自理！
doi:10.1038/nm.4464

来自范德华大学医学中心（VUMC）的研究人员首次表明一种可以抑制谷氨酰胺摄取的小分子抑制剂可以使肿瘤细胞饥饿并阻止其生长。他们的突破性发现于近日发表在Nature Medicine上，为开发靶向癌细胞代谢的颠覆性疗法奠定了基础。

谷氨酰胺是细胞多种功能必不可少的必需氨基酸，包括生物合成、细胞信号和保护免受氧化应激伤害等。由于癌细胞比正常细胞分裂更快，因此它们需要更多的谷氨酰胺。

一个叫做ASCT2的蛋白石是将谷氨酰胺运输到癌细胞内的主要运输体。ASCT2水平升高与多种癌症预后较差有关系。而沉默癌细胞的ASCT2可以产生显著的抗癌效应。VUMC的研究团队更进了一步：他们开发了首个针对谷氨酰胺运输体的强力小分子抑制剂：V-9302。通过V-9302抑制体外及小鼠模型中生长的肿瘤细胞表达ASCT2可以显著减缓癌细胞生长及增殖，增加氧化应激损伤及癌细胞死亡。

7.EMBO J：肿瘤细胞是谷氨酰胺瘾君子吗?
doi:10.15252/embj.201796662

大多数癌症都需要大量谷氨酰胺进行快速生长。大量研究表明没有“谷氨酰胺瘾”这种现象，它们便不能生存。这便带来了这个抗癌观点，即预防谷氨酰胺摄取可能是一种潜在的肿瘤治疗策略。德国柏林和维尔兹堡的一项研究表明尽管谷氨酰胺缺乏会抑制某些肿瘤细胞的增殖，但是它们大多数都不会被杀死。人们便不禁产生疑问：是否这样的治疗性干预会导致癌症缓解。这项研究于近日发表在The EMBO Journal杂志上。

谷氨酰胺瘾通常是在细胞培养系统中研究，这种情况会通过改变基因使细胞过表达c-MYC——所有细胞生长和增殖的重要调节物，在癌症中，它通常会失调。这些系统中，谷氨酰胺匮乏对细胞而言是致命的，但是这种情况是否也发生在自然生长的肿瘤中？为了解决此问题，柏林和维尔兹堡的研究团队进一步检查结肠癌细胞，该细胞本身就高表达c-MYC。他们发现，当谷氨酰胺缺乏时，这些癌细胞并不会死亡。相反，他们会进入一个增值停滞的可逆状态。

此外，研究人员发现过表达c-MYC的细胞培养系统以及自然发生的结肠癌细胞产生c-MYC的调控方式不同。细胞培养系统中，c-MYC蛋白质将总是处于较高水平。相反，一旦谷氨酰胺缺乏，结肠癌细胞中c-MYC水平的基因表现呈现下调趋势。这就表明，一旦谷氨酰胺缺乏，c-MYC便可能杀死细胞。研究人员因此调查了c-MYC的精确作用及其受谷氨酰胺调控的方式。

8.Nature：限制性氨基酸摄可成为抗肿瘤新靶点
doi:10.1038/nature16982

荷兰科学家近期报道了关于抗癌研究的新进展，可以利用“核糖体分析”（ribosome profiling）并构建一种名为“diricore”的方法。该方法可以区分出核糖体的密码子。利用这个方法，可以检测出不同的细胞内，核糖体对于不同类型氨基酸的需求，从而确定出哪些氨基酸对于细胞而言更加重要。了解到这些氨基酸可能会利用我们开发出新的抗癌方法。相关研究发表在近期的《Nature》上。

肿瘤的生长和代谢适应可能会限制某些氨基酸蛋白质合成的可用性。因为对于特定氨基酸的依赖，导致了肿瘤细胞生存存在危机，从而可能成为抗癌的新方向。最近已经表明，某些类型的癌细胞依赖于甘氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸和丝氨酸代谢，来完成增殖和生存。此外，使用右旋天冬氨酸合成酶诱导的天冬氨酸缺乏，已经被开发成为急性淋巴细胞白血病的治疗方法。然而，现在还没有方法可以检测不同的癌细胞会因为哪些氨基酸缺乏导致生长受阻。

9.Molecular cell：切断癌细胞备用能源 “饿”死癌细胞
doi:10.1016/j.molcel.2015.08.013

科学家们通过阻断肺癌细胞对备用营养物质的使用，找到了阻止肺癌细胞生长的新方法。相关研究结果发表在国际学术期刊molecular cell上，这项研究为肺癌治疗提供了新的方向。

癌细胞的代谢过程与正常细胞有很大不同。细胞的快速增殖意味着癌细胞对能量的需求会显著增加，而葡萄糖是癌细胞的主要营养来源，它们对葡萄糖的利用速率是正常细胞的几十倍甚至几百倍。但当葡萄糖变得缺乏，癌细胞就必须转而使用备用营养物质以维持细胞生长和存活。

来自加拿大麦吉尔大学，美国华盛顿大学圣路易斯分校，俄罗斯ITMO大学以及英国布里斯托大学的科学家们对葡萄糖供应减少情况下非小细胞肺癌细胞的应答情况进行了研究，结果发现一些肺癌细胞会在葡萄糖缺乏情况下转变它们对"食物"的偏好，转而使用谷氨酰胺。

研究人员发现癌细胞会通过一种叫做PEPCK的酶对癌细胞代谢进行重编程。他们发现癌细胞会表达PEPCK，帮助它们将谷氨酰胺转变成能量以及各种生物合成过程所需的原料以维持细胞生长。通过这一改变，癌细胞不仅能够保持存活，还可以在饥饿情况下继续保持增殖。

10.IJC：阻断谷氨酰胺泵抑制黑色素瘤细胞生长
doi:10.1002/ijc.28749

悉尼大学科学家最新一项研究发现阻断谷氨酰胺泵能抑制黑色素瘤细胞的生长。去年，相关研究人员发现，阻断谷氨酰胺泵可以饿死前列腺癌。现在进一步的发现有助开辟一类新的药物，可以对一系列癌症包括黑色素瘤有抑制作用。

不同于正常细胞，黑色素瘤和其他肿瘤细胞依赖于氨基酸谷氨酰胺而不是葡萄糖，来为分裂和生长提供能量。因而，为了推动癌细胞快速生长，癌细胞需要将谷氨酰胺“泵”入细胞内。

在Journal of Cancer杂志上发表的新的研究发现，黑色素细胞表面存在更多的谷氨酰胺泵，阻断这些泵将停止他们的成长。Jeff Holst博士等人已经证明，如果剥夺黑色素瘤必需营养物质，我们可以停止癌症生长。也即阻断谷氨酰胺进入肿瘤细胞，成功地减缓了肿瘤细胞的生长。（生物谷 Bioon.com）