《自然》：科学家发现，棕色脂肪凋亡产生的嘌呤肌苷，能够促进棕色脂肪细胞耗能产热

近日，一篇发表在顶刊《自然》上的文章，公开了体内负责燃脂的棕色脂肪细胞的“遗言”，并找到脂肪细胞的“助燃剂”，为减肥领域指出条新道路。

来自德国波恩大学的Birte Niemann及其同事们在研究棕色脂肪细胞的凋亡时发现，有一种叫作肌苷的凋亡代谢物，能够促进周围其它棕色脂肪细胞耗能产热，甚至能将本不产热的白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞，增强燃脂能力。如果提高小鼠体内的肌苷水平，则可以缓解由高脂饮食引起的肥胖症状。

这项研究还证明了易瘦体质的存在。大约有2%-4%的人携带某种基因突变，有利于肌苷顺路进入脂肪细胞并唤醒燃脂功能。这部分人可谓是光吃不胖，肥胖率比其他人要低59%。

论文首页截图

在咱们体内，“肥肉”也分好坏。白色脂肪组织（WAT）负责将能量以脂肪细胞的形式储存起来，是个脂肪仓库；而棕色脂肪组织（BAT）则负责燃烧肪、将能量转化为热量，可以说是个脂肪熔炉。

而如今，棕色脂肪组织遭受着重重暴击。由于生活条件的改善，冬天时我们经常处于极度温暖的环境中，用不着棕色脂肪组织发热；除此之外，高脂饮食、缺乏运动的生活方式对于棕色脂肪组织来说也是损伤极大，这三大因素都会促使体内棕色脂肪细胞凋亡。另外，棕色脂肪细胞也会在咱们肥胖、衰老的过程中逐渐死去[2,3]。

拿什么来挽救我们的脂肪小火炉？！

为了解决这个问题，科学家们绞尽脑汁，甚至把“坏肥肉”抓来当壮丁，实现白色脂肪细胞棕色化。但目前为止，很少有人关注棕色脂肪细胞在死后做了什么。这次，Birte Niemann及其同事们从棕色脂肪细胞的凋亡代谢物入手，探索脂肪熔炉的秘密。

他们利用非靶向代谢组学进行分析，结果发现棕色脂肪细胞在凋亡时会分泌大量嘌呤（AMP、次黄嘌呤、肌苷等），嘌呤代谢相关途径高度富集。而后在体外实验中观察到，如果用含有凋亡代谢物的上清来培养健康的棕色脂肪细胞，可以显著增加这些脂肪细胞的燃脂产热基因（Ucp1）以及成脂分化基因（Pparg，Fabp4）的表达。

棕色脂肪细胞凋亡后，可能通过嘌呤分子来让周围的兄弟来“替代我”

如此来看，棕色脂肪细胞为了给咱们燃脂，还真是“鞠躬尽瘁死而后已”，即使死后也要督促其它同伴努力干活、消耗热量。而负责传递这一讯息的信使，有可能是某种嘌呤分子。

经过一系列探索，研究者们将目光锁定于肌苷。

对于脂肪细胞（无论白色还是棕色）来说，细胞内由信号分子cAMP介导的信号通路能够激活其耗能产热的相关基因表达[4]。而在棕色脂肪细胞凋亡时释放的嘌呤中，只有肌苷会引发正常的棕色脂肪细胞内cAMP分子水平骤增。

嘌呤会引起脂肪细胞内cAMP分子水平大幅度提升

沿着这条线索，研究者们发现，肌苷作用于棕色脂肪细胞表面的受体后，通过启动cAMP/PKA /p38信号通路来增强棕色脂肪细胞的耗能产热能力。不仅如此，肌苷同样还能帮助白色脂肪细胞“改邪归正”、也投入到燃脂事业中，使其与褐化相关的基因Pparg、与燃脂相关的基因Ucp1表达都显著增加，诱发白色脂肪棕色化。

如果通过给药的形式补充肌苷，甚至可以拥有光吃不胖的体质。

与其它高脂饮食小鼠相比，连续四周给药肌苷的高脂饮食小鼠体重明显减轻，且食量、运动量都不受影响。除了燃脂方面的效果，由于棕色脂肪的耗能产热功能被大大激活，补充肌苷的小鼠耗氧量显著增加；当突然暴露于寒冷环境（4°C）时，其脂肪细胞的产热能力也显著增强。

给药肌苷的小鼠不用“管住嘴、迈开腿”，就能减轻体重、耗氧量增加

这些说明，肌苷能够给脂肪细胞“煽风点火”。在肌苷的作用下，即使嘴巴这边管不住，火力大开的棕色脂肪细胞也能帮咱们把摄入的高能量高效转化为热量。

殊途同归。要想提高脂肪细胞外的肌苷水平、发挥其促进燃脂的效果，除了加大剂量，或许还可以换个角度来思考。

研究者们发现，脂肪细胞表面存在着肌苷转运蛋白（ENT1），负责将肌苷从胞外转运到胞内，会降低脂肪细胞外的肌苷水平。

如果将小鼠或人类棕色脂肪细胞上的ENT1敲除掉，或是使用药物抑制ENT1活性（dipyridamole，一种已获批的抗血小板药物[5]），胞外的肌苷水平则会显著提高，促进脂肪细胞耗能燃脂的效果与给药肌苷的效果相近。反之，人类棕色脂肪中，与燃脂相关的基因Ucp1低表达与ENT1高表达相关，意味着ENT1会限制胞外肌苷的“煽风点火”效果。

体外实验中，通过给药肌苷、抑制ENT1活性的方法处理人棕色脂肪细胞，燃脂能力都增强

更重要的是，研究者们在人群中找到了“天选之人”。

他们对895人进行基因分析后发现，2%-4%的人携带有相关基因突变（Ile216Thr），ENT1活性很低或完全丧失功能。这些人普遍比较瘦，肥胖几率比其他人降低59%。

有些人啊，他就是光吃不胖

总体来说，Birte Niemann及其同事们发现，棕色脂肪细胞凋亡时会释放肌苷来促进周围其它棕色脂肪细胞耗能燃脂，甚至将白色脂肪棕色化。通过给药肌苷、抑制肌苷转运蛋白的方式来提高胞外肌苷水平，能够减轻高脂饮食小鼠的肥胖症状。

值得注意的是，研究者们强调，虽然抑制ENT1活性的药物效果很可观，但仅凭一颗药丸就想解决肥胖问题，并不可能。而我们目前可以做到的，是帮助肥胖人群恢复体内能量消耗的平衡。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05041-0#article-comments

[2]Cypess, A.M., et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med 360, 1509-1517 (2009).

[3]van Marken Lichtenbelt, W.D., et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N Engl J Med 360, 1500-1508 (2009).

[4]Cannon, B. & Nedergaard, J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol Rev 84, 277-359 (2004).

[5]Chen, J.F., Eltzschig, H.K. & Fredholm, B.B. Adenosine receptors as drug targets--what are the challenges? Nat Rev Drug Discov 12, 265-286 (2013).