Science：利用新型 GPS 核磁共振方法揭示β1-肾上腺素能受体的运动动态

味觉、疼痛或对压力的反应--人体几乎所有的基本功能都受一类名为 G 蛋白偶联受体（GPCR）的分子开关调节。

在一项新的研究中，来自巴塞尔大学的研究人员发现了这类 GPCR 的基本作用机制。他们利用一种类似于地球卫星全球定位系统（GPS）的方法，跟踪了 GPCR 的运动，并观察到了它的作用。他们的研究成果为设计药物提供了指导。相关研究结果发表在Science杂志上。

GPCR 嵌在细胞膜上，将信号从细胞外部传递到细胞内部。由于GPCR种类繁多，在人体中起着至关重要的作用，许多药物都以其为作用靶点，如止痛药、心脏病药物，甚至治疗糖尿病和肥胖的塞马格鲁肽（semaglutide）注射液。事实上，在所有获批药物中，约有三分之一以 GPCR 为作用靶点。

新型 GPS 核磁共振 (NMR) 方法揭示受体功能

尽管这些受体非常重要，但它们是如何发挥作用的仍然是一个谜。巴塞尔大学生物中心研究员Fengjie Wu博士说，“我们对 GPCR 如何传递来自各种配体的信息知之甚少。我们开发了这种新型 GPS NMR 方法，使我们能够观察到这类受体是如何移动的。”

详细了解 GPCR 的功能对于开发更有效、副作用更小的药物至关重要。在这项新的研究中，研究人员重点研究了β1-肾上腺素能受体，这是一种在心血管系统中发挥关键作用的GPCR，是β-受体阻滞剂的作用靶点。β-受体阻滞剂用于治疗高血压和心血管疾病。利用 GPS NMR 技术，他们精确地确定了该受体中约一百个位点的位置（就像 GPS 确定汽车的位置一样），并监测了它们在激活过程中的运动。

动态受体：不仅仅是开启或关闭

他们的研究结果表明，这种受体并不是简单地在静态的“关闭”和“开启”状态之间切换。相反，它处于非活性（inactive）、前活性（preactive）和活性（active）状态之间的动态构象平衡状态。药物异丙肾上腺素（isoprenaline）等激动剂的结合会使这种受体更趋向于活性状态，而β-受体阻滞剂则基本上将这种受体锁定在非活性状态。

溶液核磁共振高分辨率检测GPCR动力学

Wu解释说，“我们终于可以确定这种受体如何在其功能状态之间转换。我们甚至可以确定一个高度保守的中央微开关来控制这些状态。”

研究人员还发现，这种受体的信号输出可以通过非常小的原子修饰进行微调。Wu说，“要真正了解这种受体是如何工作的，就必须深入到原子水平，观察其在应对扰动时的运动。”

指导药物设计

利用 NMR，研究人员弥补了 GPCR 静态结构与其功能之间的差距。他们首次能够详细追踪这种受体在激活过程中的动态变化。

Stephan Grzesiek 教授说，“经过 20 年的努力，我们终于可以看到这种受体运动的非常精细的细节。”

Wu补充说，“通过这些观察，我们如今了解了药物结合如何调节这种受体的基本机制。这些知识可能为设计具有预期效果的药物提供指导。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Feng-Jie Wu et al, Activation dynamics traced through a G protein coupled receptor by 81 ¹H-¹⁵N NMR probes, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adq9106.