神药二甲双胍——源自古老草药的糖尿病良药，竟还可以增强植物免疫力

二甲双胍（1-dimethylbiguanide;MET），一种源于欧洲传统草药Galega officinalis的双胍类药物，自1918年被证实具有降血糖功效以来，历经百年验证，其已成为全球公认的治疗2型糖尿病（T2D）的安全有效药物。此外，据报道MET具有抗衰老、抗癌和抗心血管作用。

MET在哺乳动物中的作用已被充分证明。它通过靶向腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)改善葡萄糖稳态，AMPK是一种异三聚丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶，在细胞代谢和能量稳态中起关键调节作用。此外，它还会降低三磷酸腺苷水平和线粒体复合体I的活性，导致单磷酸腺苷水平升高，触发AMPK激活。

低剂量MET通过c-分泌酶亚基PEN2靶向溶酶体AMPK通路，广泛参与多种细胞信号传导过程，并增强人类p38/pmk-1介导的先天免疫反应。然而，尽管MET在哺乳动物细胞中的作用机制已被深入研究，其在植物界的功能及其潜在机制却鲜为人知。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.02.025

近日，来自南京农业大学的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“Metformin blocks BIK1-mediated CPK28 phosphorylation and enhances plant immunity”的文章，首次揭示了MET在植物免疫中的重要作用。研究发现，MET能够阻断BIK1介导的CPK28磷酸化过程，进而提升植物免疫力。

二甲双胍阻断bik1介导的CPK28磷酸化，增强植物免疫力

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.02.025

为了探究MET增强植物免疫的具体效应与机制，研究者进行了防御基因表达、活性氧(ROS)积累、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化和病原体感染的检测。此外，利用表面等离子体共振(SPR)和微量热泳动 (MST)技术鉴定MET靶点。并且通过荧光素酶互补法和共免疫沉淀法分析蛋白-蛋白相互作用。

研究结果显示，MET通过激活MAPKs、上调下游防御基因的表达和强化ROS爆发来增强植物的抗病性。钙依赖性蛋白激酶28 (CPK28)被确定为MET在植物中的关键靶标，MET通过抑制CPK28与BIK1的相互作用，阻止BIK1对CPK28苏氨酸76（T76）位点的磷酸化，解除CPK28对免疫应答的负调控，从而大幅提升植物的抗病性能。实验还证实，MET在番茄、辣椒和大豆等多种作物中均能显著提高抗病性。

MET抑制BIK1对CPK28 T76的转磷酸化，从而诱导更强的免疫反应的简单模型图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.02.025

综上所述，本研究证明MET通过诱导和加强免疫反应来增强植物抗性。MET以T76位点为靶向，干扰CPK28与BIK1的相互作用，防止CPK28被BIK1磷酸化，从而抑制其功能，强化植物抗逆能力。这一发现不仅揭示了MET作为植物免疫诱导剂的潜力，为研发新型农用化学品提供了崭新思路。

此外，植物代表了研究哺乳动物生物学难题的有希望的研究模型，鉴于植物易于培养与遗传操作，且部分生物学机制在不同生物界可能存在保守性，深入研究MET在植物中的功能与机制，有望为揭示其在哺乳动物中的未知作用与分子机理开辟新路径。(生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Yazhou Bao et al. Metformin blocks BIK1-mediated CPK28 phosphorylation and enhances plant immunity. J Adv Res. 2024 Mar 3:S2090-1232(24)00087-0. doi: 10.1016/j.jare.2024.02.025.