每天接触的塑料，正悄悄“毒害”你的肾！最研究显示聚苯乙烯微塑料激活DDIT4，引发肾脏自噬凋亡风暴

在日常生活中，塑料制品随处可见，从外卖餐盒到快递包装，从购物袋到一次性餐具。但你或许不知道，这些塑料制品在环境中逐渐分解，会产生微小的塑料颗粒——微塑料（MPs）。它们广泛存在于空气、水、土壤，甚至我们的食物中，对人类健康构成潜在威胁。

Ecotoxicol Environ Saf上的一项研究Polystyrene microplastics induce nephrotoxicity through DDIT4-mediated autophagy and apoptosis就聚焦于微塑料对肾脏的影响，揭示了令人担忧的真相。

微塑料是直径小于5毫米的塑料碎片，化学性质稳定，可通过食物链进入生物体内，甚至穿越生物屏障，在人体血液、胎盘和粪便中都能发现其踪迹。其中，聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）因在包装材料和一次性产品中广泛应用，备受关注。肾脏作为重要的排泄器官，血流量大、过滤功能强，是微塑料暴露的主要靶器官之一。以往研究虽表明PS-MPs会对肾脏造成损伤，但具体机制尚不明确，且传统研究模型无法完全模拟人类肾脏的复杂结构和功能。

此次研究中，科研人员利用人类多能干细胞（hiPSCs）衍生的3D肾脏类器官模型和肾单位祖细胞（NPCs），探究1 μm聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）对肾脏发育和功能的毒性影响，重点研究相关分子通路。研究人员先对PS-MPs的形态和粒径分布进行表征，确认其为均匀球形、表面光滑，平均直径约1μm，适合后续实验。接着，将肾脏类器官暴露于不同浓度（1.25 – 10 μg/mL）的PS-MPs中24小时。

图 1. 聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）的表征

结果令人担忧。Imaris 3D建模显示，PS-MPs能进入肾脏类器官细胞内。而且，类器官大小随PS-MPs浓度增加而减小，肾单位特异性标记物受到干扰，近端小管（LTL）和远端小管（CDH1）信号减弱，足细胞（PODXL）表达升高。细胞活力检测发现，2.5 μg/mL PS-MPs处理24小时后，细胞存活率为80%，该浓度因此被选用于后续实验。

RNA测序结果表明，PS-MPs处理后，共检测到761个差异表达基因，其中269个上调，492个下调。KEGG通路分析显示，与人类疾病、细胞过程和环境信息处理相关的通路显著富集，尤其是自噬和凋亡通路。GO分析发现，参与氧化应激、DNA损伤、缺氧等应激反应的基因也明显富集。这意味着PS-MPs可能通过激活这些通路引发肾毒性。

图 2. 聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）在肾脏类器官中的内化及肾毒性

进一步研究发现，PS-MPs确实诱导了肾脏自噬。TEM分析观察到PS-MP处理的肾脏类器官中存在自噬溶酶体，基因和蛋白质表达分析也证实，自噬相关基因（LC3、ULK1、ATG3）上调，p62下调，LC3-II/LC3-I比值升高。

图 3. 聚苯乙烯微塑料（PS-MP）暴露后的RNA测序转录组分析

研究还证实，DNA损伤诱导转录4（DDIT4）在PS-MP诱导的自噬中起关键作用。敲低DDIT4后，LC3-II水平降低，p62表达恢复，自噬体形成减少，mTOR活性恢复。这表明DDIT4通过抑制mTOR通路介导PS-MP诱导的自噬。

除自噬外，PS-MPs还诱导了NPCs凋亡。TEM分析显示，PS-MP处理的细胞出现染色质浓缩等凋亡特征。RT-qPCR和Western blot分析表明，促凋亡标记物（BAX、CAS3、CAS9）上调，抗凋亡标记物BCL2下调。敲低DDIT4后，cleaved caspase-3和PARP水平显著降低，证实DDIT4是PS-MPs诱导NPCs凋亡的关键调节因子。

图 4. 肾脏中DDIT4诱导自噬和凋亡的机制图

这项研究揭示，聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）通过上调DDIT4，抑制mTOR通路，诱导肾单位祖细胞（NPCs）自噬和凋亡，进而损害人类肾脏发育。这一发现为微塑料诱导的肾毒性分子机制提供了新见解。虽然日常生活中我们难以完全避免接触微塑料，但了解其危害后，我们可以尽量减少一次性塑料制品的使用，做好垃圾分类，降低微塑料污染风险。未来，希望有更多研究关注微塑料对人体健康的影响，让我们能更好地保护自己和家人的健康。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wang Y, Zhang A, Liang T, et al. Polystyrene microplastics induce nephrotoxicity through DDIT4-mediated autophagy and apoptosis. Ecotoxicol Environ Saf. Published online March 22, 2025. doi:10.1016/j.ecoenv.2025.118066