Nature重磅：预先抑制TNF显著增强PD-1和CTLA-4联合免疫疗法疗效并降低副作用

2019年5月8日讯 /生物谷BIOON /——由Cima和纳瓦拉临床大学的研究人员领导的一项合作实验研究提出了一种治疗癌症的新方法，即在动物模型中使用联合免疫疗法解决疗效和毒性的问题。这种临床策略包括阻断一种参与免疫系统调节的蛋白(称为肿瘤坏死因子，TNF)，同时联合免疫治疗(抑制PD-1和CTLA-4等其他“减缓”免疫反应的蛋白)。相关研究成果于近日发表在《Natrue》上。

“在这项研究中,我们发现肿瘤坏死因子的免疫调节功能是可有可无的，甚至在某种程度上对这种联合免疫疗法有害。” 纳瓦拉临床大学的高级研究员Ignacio Melero博士解释道。“我们已经在这些动物模型中证实，免疫治疗前预防性阻断TNF可以避免不良反应，提高治疗反应。这使我们能够更好地调整药物的剂量，从而达到更强的抗肿瘤效果。”Cima的研究员Pedro Berraondo博士补充道。

图片来源：Nature

该研究的第一作者、Costa del Sol医院的Elisabeth Perez Ruiz博士强调了这种方法的有效性，“因为在预防方面，它意味着我们可以使用我们在日常实践中已经使用的方法来治疗自身免疫不良反应。”专家们指出，下一步的工作是把这项研究转移到临床。Melero博士说:“如果我们在病人身上取得这项研究的结果，它将改变治疗癌症的模式。然而，尽管在动物模型上有这些有希望的结果，我们必须对它们的解释非常谨慎，因为我们不确定它们是否会在正在进行的临床试验的患者身上得到复制，还是会在即将开始治疗的患者身上复制。”

癌症治疗的研究试图将免疫疗法的益处推广到更多的病人身上。这一领域的最新进展包括将这些治疗方法结合起来。其中，“PD-1联合CTLA-4抑制药物对最具侵袭性的皮肤癌(黑色素瘤)、肾癌和肺癌具有显著疗效。”然而，40%的患者遭受严重的副作用。Melero补充说:“这正是为什么在这项研究中预防毒副作用对于这种联合免疫疗法的成功如此重要。”

PD-1和CTLA-4是一种免疫细胞蛋白(T淋巴细胞)，负责防止这些细胞破坏其他细胞，如癌细胞。因此，它们在控制免疫系统中扮演着“刹车”的角色。通过抑制这些分子，“刹车”被打开，机体的防御系统被激活。肿瘤坏死因子(TNF)可介导炎症反应，诱导某些肿瘤细胞的破坏，并激活免疫系统中的白细胞。

Berraondo博士说:“临床证据尚不充分，但我们的研究指出了抑制TNF在晚期癌症患者中具有良好的安全性。我们在实验室的研究结果以及以往的临床经验表明，有必要开展一项临床试验来测试这种联合免疫疗法的安全性和有效性。事实上，我们正在评估一个潜在的临床试验方案，以研究预防性阻断TNF对nivolumab(抗PD-1)和ipilimumab(抗CTLA-4)治疗人类癌症的效果。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Elisabeth Perez-Ruiz et al, Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1162-y