Science：首次证明衰老对心脏功能的影响可被抗衰老药物逆转

近日，法兰克福歌德大学分子医学中心心血管再生研究所的 Stefanie Dimmeler 教授团队在 Science 期刊发表了题为：Aging impairs the neurovascular interface in the heart 的研究论文。

该研究证实了心脏的神经支配随着年龄的增长而减弱，并且这些与年龄相关的神经支配丧失在用衰老药物治疗后可被逆转。

为了探索了衰老对老年小鼠神经密度的影响，研究人员使用了18至20个月大的雄性C57Bl/6J小鼠，尽管射血分数被保留，但老年小鼠舒张功能表现出障碍。此外，III类β-微管蛋白（TUJ1）的泛神经元染色显示，与3个月大的雄性幼鼠相比，18个月大的小鼠心脏轴突密度明显降低。在老年雌性小鼠中也观察到类似的神经元密度下降。

在左心室也特异性检测到年龄诱导的神经密度降低，虽然心外膜区域年龄依赖性下降的程度不像心内膜下和心肌区域那么强烈，但高倍图像显示老年心脏心外膜下轴突密度也明显下降。

这一观察结果在老龄小鼠心脏全贴壁染色中得到进一步证实，显示左壁神经纤维减少。总的来说，这一系列研究表明衰老会导致交感神经、副交感神经和感觉纤维的衰退。

通过对年轻和年老小鼠的心脏内皮细胞进行RNA测序，确定了信号素-3A在神经元死亡和轴突损伤通路中高表达。信号素-3A正常情况下通过交感神经支配模式维持正常心脏节律，但如果过度表达，会诱发心律失常。

为了确定减少衰老细胞是否可能阻止衰老心脏的去神经控制，研究人员随后用Senolytics疗法（达沙替尼+槲皮素）治疗老年小鼠，这种抗衰老药物疗法已知可特异性杀死衰老细胞，并延长小鼠寿命。

老龄小鼠持续治疗2个月后，发现与安慰剂治疗对照组相比，β-gal阳性和p16ink4a阳性细胞的数量明显降低。令人兴奋的是，衰老细胞的减少与衰老小鼠心脏中总神经密度以及交感神经和感觉神经的恢复是平行的。

此外，衰老治疗抑制了年龄诱导的毛细血管周长增加，并改善了体外主动脉内皮细胞的生长，消除了与年龄相关的内皮功能损伤。

总的来说，该研究证明了心脏的神经支配会随着年龄的增长而减少。具体而言，衰老细胞的年龄相关积累会促进信号素-3A的释放，从而降低心脏神经元轴突的密度。与此同时，去除衰老细胞拯救了年龄诱导的去神经支配，并逆转了信号素-3A表达，进而保持更健康的心率模式，减少电不稳定性。