Nat Neurosci：抑制AHR受体可以减少寨卡病毒复制，防止小鼠小头畸形
来源：本站原创 2020-08-02 14:35
2020年8月2日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、巴西圣保罗大学和阿根廷布宜诺斯艾利斯大学等研究机构的研究人员发现抑制芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）---一种在调节免疫力、干细胞维持和细胞分化方面发挥作用的蛋白---可以使得免疫系统更有效地对抗寨卡病毒在有机体内的复制。在巴西圣保罗
2020年8月2日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、巴西圣保罗大学和阿根廷布宜诺斯艾利斯大学等研究机构的研究人员发现抑制芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）---一种在调节免疫力、干细胞维持和细胞分化方面发挥作用的蛋白---可以使得免疫系统更有效地对抗寨卡病毒在有机体内的复制。在巴西圣保罗大学生物医学科学研究所进行的实验中，这种抗病毒疗法被证明能够防止在怀孕时被感染的母鼠的胎儿出现小头畸形和其他畸形。
相关研究结果近期发表在Nature Neuroscience期刊上，论文标题为“AHR is a Zika virus host factor and a candidate target for antiviral therapy”。论文通讯作者为巴西圣保罗大学生物医学科学研究所的Jean Pierre Schatzmann Peron、布宜诺斯艾利斯大学 病毒学家Cybele C. Garcia和哈佛医学院神经学教授Francisco J. Quintana。
Peron说，“在实验中，我们使用了一种抑制AHR的实验性药物，观察到寨卡病毒和登革热病毒的复制都有所减少。我们如今计划测试这种药物对新型冠状病毒SARS-CoV-2的有效性。”
这项研究中使用的实验模型与Peron的研究团队在2016年用来证实寨卡病毒与小头畸形之间存在因果关系的实验模型相同。在当时的实验中，SJL品系的雌性小鼠，比其他实验动物更容易感染寨卡病毒，它们在怀孕的第十天到第十二天之间被感染了这种病毒。当幼鼠出生后 ，他们发现它们的皮层厚度明显减少，皮质细胞和其他脑细胞的数量和形态也发生了改变。他们还发现，这种病毒在胎盘和幼鼠大脑中的复制速度远远高于其他器官。
Peron说，“我们重复了这个实验，但也有不同的地方。在我们利用寨卡病毒感染怀孕的母鼠之前不久，我们开始让它们口服这种AHR抑制剂。治疗一直持续到妊娠期结束。幼鼠的大脑大小和体重都正常，病毒载量远低于未治疗的对照组。胎盘和中枢神经系统的病毒载量几乎检测不到。此外，组织病理学分析显示，皮层厚度没有减少，被病毒杀死的神经系统细胞数量也少得多。”
据Peron介绍，使用这种AHR抑制剂治疗的小鼠没有出现任何不良反应，但在人类志愿者中测试这种药物之前，还必须在猴子身上重复这一实验。
启动
Quintana实验室是世界上研究AHR蛋白的主要中心之一。Quintana说，他的研究团队几年前发现干扰素，即免疫细胞在应对感染的炎症反应中产生的蛋白，控制着AHR的激活。
Quintana说，“鉴于干扰素是抗病毒免疫反应的核心，我们与Garcia团队一起推测AHR可能参与了对抗病毒免疫力的抑制。我们设计了抗AHR疗法，并开发出了用于实验的纳米颗粒和抑制剂。”
在实验室和动物身上进行的测试证实，寨卡病毒会激活AHR来抑制宿主的免疫反应。当这种病原体感染肝脏时，这种情况就可能会发生，从而引发色氨酸代谢物犬尿氨酸（kynurenine）的释放。
Peron说，“这种代谢物会激活AHR，从而抑制另一种名为PML（promyelocytic leukemia protein, 早幼粒细胞白血病蛋白）蛋白的表达---对抗病毒免疫反应非常重要--从而让寨卡病毒在细胞中更自由地复制。”
在布宜诺斯艾利斯大学，Garcia领导了针对各种细胞系的实验，包括肝细胞和神经祖细胞，即能够分化为神经元和胶质细胞的干细胞。
Garcia说，“我们用AHR激动剂化合物[放大这种蛋白的作用]和AHR拮抗剂[抑制这种蛋白]处理这些细胞系。通过这种方式，我们证实了对这种受体的负向调节抑制了寨卡病毒的复制。以同样的方式，我们证实对这种受体的正向调节促进了这种病毒在细胞中的复制。”
环境因素
Garcia说，2015年寨卡疫情的影响是高度不对称的。在一些地区和城市，由这种病毒引起的先天性综合征和小头畸形的发病率远高于其他地方。在她看来，这可能是因为环境因素有利于重灾区的感染，或者因为那里的居民更容易被感染。这两种因素也可能同时加剧了寨卡病毒的影响。
Garcia说，“巧合的是，AHR可以被环境污染物、特定的饮食或内源性微生物群激活。我们的下一个挑战是排除或确认AHR、被污染或社会经济退化的环境和寨卡病毒毒性增强之间存在联系。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Federico Giovannoni et al. AHR is a zika virus host factor and a candidate target for antiviral therapy. Nature Neuroscience, 2020, doi:10.1038/s41593-020-0664-0.
2.Experimental drug reduces replication of zika virus and prevents microcephaly in mice
https://medicalxpress.com/news/2020-07-experimental-drug-replication-zika-virus.html
3.Fernanda R. Cugola et al. The Brazilian Zika virus strain causes birth defects in experimental models. Nature, 2016, doi:10.1038/nature18296.
4.Zika virus kills brain cells impairs intra uterine growth of mice fetuses
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/05/160511142359.htm
相关研究结果近期发表在Nature Neuroscience期刊上，论文标题为“AHR is a Zika virus host factor and a candidate target for antiviral therapy”。论文通讯作者为巴西圣保罗大学生物医学科学研究所的Jean Pierre Schatzmann Peron、布宜诺斯艾利斯大学 病毒学家Cybele C. Garcia和哈佛医学院神经学教授Francisco J. Quintana。
图片来自Nature Neuroscience, 2020, doi:10.1038/s41593-020-0664-0。
Peron说，“在实验中，我们使用了一种抑制AHR的实验性药物，观察到寨卡病毒和登革热病毒的复制都有所减少。我们如今计划测试这种药物对新型冠状病毒SARS-CoV-2的有效性。”
这项研究中使用的实验模型与Peron的研究团队在2016年用来证实寨卡病毒与小头畸形之间存在因果关系的实验模型相同。在当时的实验中，SJL品系的雌性小鼠，比其他实验动物更容易感染寨卡病毒，它们在怀孕的第十天到第十二天之间被感染了这种病毒。当幼鼠出生后 ，他们发现它们的皮层厚度明显减少，皮质细胞和其他脑细胞的数量和形态也发生了改变。他们还发现，这种病毒在胎盘和幼鼠大脑中的复制速度远远高于其他器官。
Peron说，“我们重复了这个实验，但也有不同的地方。在我们利用寨卡病毒感染怀孕的母鼠之前不久，我们开始让它们口服这种AHR抑制剂。治疗一直持续到妊娠期结束。幼鼠的大脑大小和体重都正常，病毒载量远低于未治疗的对照组。胎盘和中枢神经系统的病毒载量几乎检测不到。此外，组织病理学分析显示，皮层厚度没有减少，被病毒杀死的神经系统细胞数量也少得多。”
据Peron介绍，使用这种AHR抑制剂治疗的小鼠没有出现任何不良反应，但在人类志愿者中测试这种药物之前，还必须在猴子身上重复这一实验。
启动
Quintana实验室是世界上研究AHR蛋白的主要中心之一。Quintana说，他的研究团队几年前发现干扰素，即免疫细胞在应对感染的炎症反应中产生的蛋白，控制着AHR的激活。
Quintana说，“鉴于干扰素是抗病毒免疫反应的核心，我们与Garcia团队一起推测AHR可能参与了对抗病毒免疫力的抑制。我们设计了抗AHR疗法，并开发出了用于实验的纳米颗粒和抑制剂。”
在实验室和动物身上进行的测试证实，寨卡病毒会激活AHR来抑制宿主的免疫反应。当这种病原体感染肝脏时，这种情况就可能会发生，从而引发色氨酸代谢物犬尿氨酸（kynurenine）的释放。
Peron说，“这种代谢物会激活AHR，从而抑制另一种名为PML（promyelocytic leukemia protein, 早幼粒细胞白血病蛋白）蛋白的表达---对抗病毒免疫反应非常重要--从而让寨卡病毒在细胞中更自由地复制。”
在布宜诺斯艾利斯大学，Garcia领导了针对各种细胞系的实验，包括肝细胞和神经祖细胞，即能够分化为神经元和胶质细胞的干细胞。
Garcia说，“我们用AHR激动剂化合物[放大这种蛋白的作用]和AHR拮抗剂[抑制这种蛋白]处理这些细胞系。通过这种方式，我们证实了对这种受体的负向调节抑制了寨卡病毒的复制。以同样的方式，我们证实对这种受体的正向调节促进了这种病毒在细胞中的复制。”
环境因素
Garcia说，2015年寨卡疫情的影响是高度不对称的。在一些地区和城市，由这种病毒引起的先天性综合征和小头畸形的发病率远高于其他地方。在她看来，这可能是因为环境因素有利于重灾区的感染，或者因为那里的居民更容易被感染。这两种因素也可能同时加剧了寨卡病毒的影响。
Garcia说，“巧合的是，AHR可以被环境污染物、特定的饮食或内源性微生物群激活。我们的下一个挑战是排除或确认AHR、被污染或社会经济退化的环境和寨卡病毒毒性增强之间存在联系。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Federico Giovannoni et al. AHR is a zika virus host factor and a candidate target for antiviral therapy. Nature Neuroscience, 2020, doi:10.1038/s41593-020-0664-0.
2.Experimental drug reduces replication of zika virus and prevents microcephaly in mice
https://medicalxpress.com/news/2020-07-experimental-drug-replication-zika-virus.html
3.Fernanda R. Cugola et al. The Brazilian Zika virus strain causes birth defects in experimental models. Nature, 2016, doi:10.1038/nature18296.
4.Zika virus kills brain cells impairs intra uterine growth of mice fetuses
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/05/160511142359.htm
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