Journal for ImmunoTherapy of Cancer:癌症中HLA-I的失调及其对免疫治疗的中心重要性

现在人们普遍接受了肿瘤是经历了一个克隆选择的过程，这意味着在肿瘤进展的各个阶段出现的肿瘤抗原很可能仅存在于肿瘤细胞的一个子集中。这个过程被认为是由持续的免疫监视所驱动，免疫监视通过消除被T细胞识别的表达抗原的肿瘤细胞的表达来施加选择压力，相同的选择压力也可能会选择那些通过获得人类白细胞抗原(HLA)呈递途径缺陷来逃避免疫检测的肿瘤细胞，从而使重要的肿瘤抗原能够在免疫系统未检测到的细胞内持续存在。

图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002899

HLA-I，分为经典和非经典HLA-I亚型，经典的I型HLA分子(HLA-A、HLA-B和HLA-C)的功能是将细胞抗原呈递给T细胞，这对免疫监视和癌症免疫治疗至关重要。HLA-I功能的丧失是肿瘤从免疫治疗中逃逸的重要机制，60%到90%的患者甚至在治疗前就可能受到影响，这将使他们无法对当前所有的免疫治疗方法做出反应。而越来越多的研究表明，非经典HLA-I分子在癌症免疫逃逸中也起着关键作用。抗原呈递途径的缺陷可能由多种机制引起，包括遗传和表观遗传变化，而功能性抗原呈递是一种难以使用标准分析技术进行评估的现象。研究者考虑了临床疾病中 HLA功能可能丧失的机制，评估了当前使用检查点抑制剂的免疫治疗方法的影响，检查了迄今为止临床试验中证明的HLA丧失对预后的影响，并提出了探索可能的患者分层的策略。

抗原呈递机制可能存在的缺陷 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002899

抗原呈递过程的多步骤性质为转化细胞提供了多种选择，以在遗传、表观遗传、转录或转录后水平解除对抗原呈递的调节，从而逃避免疫监视。经典的HLA-I分子可将细胞抗原呈递给T细胞，由HLA-A、HLA-B或HLA-C基因编码的高度多态性α-重链和β-2-微球蛋白(β2M)轻链组成，这为HLA-I复合物提供了稳定性。每个HLA分子都有一个裂缝，可以结合抗原衍生肽并将它们呈递给T细胞，泛素化后，细胞内蛋白质被免疫蛋白酶体降解，产生短肽，由与抗原加工相关的转运蛋白(TAP1/TAP2)转运到内质网(ER)。糖蛋白TAP结合蛋白(Tapasin)与其他分子伴侣(钙网蛋白、ERp57)合作，介导TAP1/2和新合成的HLA-I分子之间的相互作用，形成肽/HLA-I复合物，这些复合物被转运到细胞表面进行T细胞监视和可能的抗原特异性识别。经典的HLA-I分子也可以被自然杀伤(NK)细胞上表达的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)识别并抑制其HLA-I独立的细胞毒功能。

经典和非经典HLA启动子区域中HLA分子和顺式调控元件的基因组定位示意图 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002899

最常观察到的遗传变化是位于染色体基因座6p21的HLA-ABC基因的杂合性丢失(LOH)，这会导致母本或父本HLA单倍型的丢失，重链突变或β2M突变导致HLA功能完全丧失。在非小细胞肺癌(NSCLC)中的发生率约为40%-54%，在结直肠癌中发生率为44%。HLA基因是人类基因组中多态性最强的基因，对于其呈递多种肽的作用至关重要，HLA重链和抗原呈递机制(APM)启动子包含干扰素刺激反应元件(ISRE)区域，即干扰素调节因子-1 (IRF1)的结合位点，在IFN-γ与IFN-γ受体1(IFNGR1)胞外域。经典HLA和其他抗原呈递途径基因的转录由两个调节模块控制，这两个模块一起提供了经典HLA-I基因表达的组成型和调节控制。非经典HLA-I分子(特别是HLA-E和HLA-G)的调控序列略有不同，转录因子的变异为经典和非经典HLA基因的差异表达提供了机会。

癌细胞中经典HLA-I改变的类型 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002899

由于HLA基因本身或任何其他对抗原加工必不可少的基因的表观遗传沉默、转录或转录后/翻译修饰导致的HLA功能丧失，通常被称为“可逆”缺陷，根据这些异常是由遗传还是非遗传缺陷引起的，可以形成各种HLA-I异常癌症表型，这些缺陷之间的显着差异是遗传畸变引起的HLA-I失调无法通过药物或干扰素治疗恢复。在位点特异性突变的情况下可能发生HLA等位基因丢失，IFN信号通路或APM基因的任何突变都可能导致HLA-I表达的完全丧失或下调。另一方面，HLA-I基因或APM基因的癌症特异性转录下调、表观遗传变化如甲基化或乙酰化、自噬介导的降解、压力和缺氧可导致HLA-I表达失调，然而，HLA-I可以根据缺陷的具体类型使用不同的治疗方法来恢复。

在大多数临床研究中，单独的HLA-I表达谱似乎不足以成为ICI反应成功的有力参数，但当肿瘤PD-L1水平和TMB一起考虑时，它具有预测价值。尽管癌症具有异质性，但大多数临床观察都是基于来自单个肿瘤部位的小活检材料，此外，尚未建立功能性HLA-I分析方法这一事实可能导致人们对经典HLA-I丢失或非经典HLA-I上调在患者对免疫疗法反应的真实影响方面了解不足。（生物谷 bioon）

参考文献

Ahmet Hazini et al. Deregulation of HLA-I in cancer and its central importance for immunotherapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021 Aug 05) doi：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002899