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《细胞》:阿尔茨海默病新药研发革命!加州大学团队发现,抗癌药组合来曲唑与伊立替康或能治疗AD

来源:奇点糕 2025-07-23 09:03

这项研究提出了一种变革性的AD药物发现策略,揭示了来曲唑和伊立替康组合可以通过逆转AD特异性基因网络异常发挥治疗作用。

在传统的阿尔茨海默病(AD)治疗药物的研发中,大都以神经元为中心,强调驱动突触功能障碍、神经元丢失和神经变性的分子机制,但是近年来的研究显示出神经胶质细胞在疾病进展中的关键作用,神经炎症、代谢障碍和脱髓鞘等过程都是由小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞的功能障碍驱动的。

这表明,神经元的脆弱性和神经胶质细胞的功能失调都是AD复杂机制不可或缺的部分,也可能导致了专注于单一疾病特征或组织病理的治疗无法为疾病带来充分的改善。

目前,利用基因特征匹配、网络建模和机器学习等方法对大规模数据库的挖掘为药物筛选提供了很好的机会。在今天的《细胞》杂志上,加州大学旧金山分校的研究人员发表最新研究成果,他们通过单细胞转录组学、药物扰动数据库和临床记录的集成框架,确定了来曲唑和伊立替康可作为AD的潜在疗法,分别针对神经元和神经胶质细胞中AD相关基因表达变化。

在同时具有β淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白病理的AD小鼠模型中,联合治疗相比单药和对照组显著改善了记忆能力,减少了AD病理。单核转录组学分析显示该疗法以细胞类型特异性方式逆转了疾病相关基因网络。

研究人员结合了三个已发表的独立研究的数据,组织了一个全面的单核RNA测序数据集,然后系统性地表征细胞类型特异性AD病理生理学特征,重点关注6种疾病相关细胞类型:兴奋性神经元、抑制性神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞。

在每种细胞类型中,研究人员比较了AD患者与健康人的差异化表达基因,他们发现,每种细胞类型都呈现出独特的AD相关表达特征,例如兴奋性神经元中的SYN1和CAMK2A,小胶质细胞中的C1QA和TREM2,星形胶质细胞中的GFAP和S100B等等。

这些AD相关表达特征被用于药物筛选的“输入项”,以寻找能够逆转它们的异常表达的药物。

利用目前使用最广泛的药物扰动数据库之一的CMap,计算了每种对AD相关表达特征的“逆转分数”,发现了25种药物具有逆转能力。于是研究人员又通过加州大学6个健康中心中,65岁及以上的140万人的电子病历系统数据验证了这些候选药物。

他们发现,有10种药物有使用记录,与匹配的对照组相比较,最终脱颖而出的是来曲唑和伊立替康。来曲唑表现出对兴奋性和抑制性神经元的“逆转”作用,伊立替康则是针对神经胶质细胞,包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞。

来曲唑是一种芳香化酶抑制剂,主要用于乳腺癌治疗,少数时候也用于治疗男性不育症。在加州大学的电子病历系统中,来曲唑与AD风险下降53.4%有关,伊立替康与风险下降80.5%有关。二者的平均服药年龄分别为70.80岁和70.58岁,而匹配对照组中的AD平均诊断年龄分别为77.34岁和72.78岁,表明药物暴露可能发生在AD症状出现前几年。

基于这些结果,研究人员在表达APP/PS1和tau的小鼠模型中进行了验证,相比不含药物的对照和两种药物单药治疗,联合治疗3个月后,小鼠的记忆缺陷改善,另外,雄性小鼠的空间学习能力额外改善。这些改善伴随着AD病理的减少,包括Aβ斑块、tau蛋白和神经炎症,并且小鼠的海马体积增加,与记忆有关的脑区的神经元保存更多。

单核转录组分析显示,联合治疗以细胞类型特异性方式促进了神经保护功能通路,例如,在AD中升高的抑制性神经元对星形胶质细胞的细胞间通讯随着治疗降低,表明减少星形胶质细胞驱动的抑制可能有助于恢复认知功能。

AD相关转录组学特征也被逆转,在兴奋性和抑制性神经元中,与雌激素信号通路有关的基因表达被逆转,相关基因还参与了蛋白激酶和磷酸酶的活性,以及tau激酶活性的调节,提示来曲唑可能通过这些机制调节AD中的神经元功能障碍。

此外,部分逆转基因与突触活动和神经元投射相关,可能有助于解释在病理分析中观察到的神经退行性病变的改善。

在神经胶质细胞中,被逆转的基因与长期突触增强、胆固醇代谢、细胞生长调控、对活性氧的应答以及神经元投射调控等通路相关。

综上所述,这项研究提出了一种变革性的AD药物发现策略,揭示了来曲唑和伊立替康组合可以通过逆转AD特异性基因网络异常发挥治疗作用。这项研究也为结合AI与大规模患者数据,定制个性化治疗方案提供了启发。

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