Nature：ADHD背后的基因密码——罕见突变如何将患病风险提高15倍？

你是否曾因注意力难以集中、思绪四处飘散而苦恼？对于全球数亿注意力缺陷多动障碍（ADHD）患者而言，这却是他们每日必须面对的现实；长期以来，ADHD的病因如同迷雾般难以捉摸，是家庭教育问题？个人意志力薄弱？还是天生的大脑差异？近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Rare genetic variants confer a high risk of ADHD and implicate neuronal biology”的研究报告中，来自奥胡斯大学等机构的科学家们通过研究首次确定了三种罕见基因变异能将ADHD患病风险提升最高达15倍，相关研究成果彻底改变了我们对ADHD遗传基础的理解。

被忽视的“稀有”基因

ADHD是最常见的神经发育障碍之一，全球约5%儿童和2.5%成人受其困扰，患者不仅面临注意力不集中、多动和冲动等核心症状，更易遭遇学业困难、就业挫折和社交挑战。以往研究主要关注那些常见但效应微弱的大众基因变异，其各自仅能微幅增加患病风险，而这项新研究将目光投向了罕见但威力强大的基因变异—就像在基因库中寻找那些稀有的“关键角色”。

文章中，研究人员分析了8,895名ADHD患者和53,780名健康人的外显子组数据，结果发现了三个关键基因：MAP1A、ANO8和ANK2；携带这些基因有害变异的个体，患病风险骤增5.55至15.13倍。研究者指出，他们首次明确指出，这些罕见变异在特定基因中会显著增加患ADHD的风险，这些变异很可能对基因功能造成严重损害，从而为我们揭示了受影响的具体基因和基本生物学机制。

大脑深处的连锁反应

这些基因变异究竟如何引发ADHD？研究发现，这三个关键基因编码的蛋白质与许多其他神经发育障碍的风险基因相互作用，共同构成了一个庞大的“风险网络”。这个网络主要影响细胞骨架组织、突触功能和RNA加工—这三个过程对大脑神经元的正常发育和通信至关重要。特别值得注意的是，这些风险基因在GABA能神经元和多巴胺能神经元中异常活跃，而这两类神经元正是调控注意力、冲动控制和动机的关键。

研究者表示，大脑发育和功能紊乱是ADHD的核心成因，我们还发现这个蛋白质网络在自闭症和精神分裂症等其他神经发育障碍中同样发挥作用，这解释了为何这些疾病经常共病。更引人注目的是，这些基因的影响从胎儿期就开始显现并持续到成年。这意味着ADHD并非后天养成而是与生俱来的大脑差异。

罕见编码变异与注意缺陷多动障碍的关联性

超越诊断：基因如何塑造人生轨迹

这项研究的独特之处在于，研究者将基因数据与丹麦全国登记数据联系起来揭示了这些罕见变异如何深远地影响患者的整个人生轨迹。结果显示，携带这些罕见变异的ADHD患者，平均而言拥有更低的教育程度和社会经济地位。在成年ADHD患者中，每携带一个罕见有害变异，智商分数平均下降约2.25分。

这就表明，如果ADHD是由这些罕见遗传变异引起的，个体通常面临更大的认知挑战，这可能产生教育和职业上的连锁反应，尽管这些发现目前还无法直接转化为临床治疗，但其为理解ADHD的生物学基础提供了关键线索。这项研究为绘制ADHD的生物学机制提供了新的具体方向，如今研究人员知道了携带高效应变异的致病基因，这使我们能洞察一些基本的生物过程从而指导更深入的机制研究，比如识别新的治疗靶点。

研究人员强调，这仅仅是开始，他们的计算显示，在更大的研究中还能发现更多罕见的致病变异。事实上在当前研究中，他们已经确定了另外17个很可能也是致病原因的基因。随着基因测序技术的进步和样本量的扩大，科学家有望绘制出更完整的ADHD遗传图谱，最终为个性化治疗和早期干预铺平道路。

这项研究不仅深化了我们对ADHD遗传基础的理解，更有助于消除对患者的误解和污名，ADHD不是性格缺陷或教育失败的结果，而是具有坚实生物学基础的疾病。当我们下次遇到那个在课堂上坐立不安的孩子，或是那个在工作中难以专注的同事时，或许应该多一些理解—他们的大脑可能正以一种独特的方式感知和回应这个世界。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Demontis, D., Duan, J., Hsu, YH.H. et al. Rare genetic variants confer a high risk of ADHD and implicate neuronal biology. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09702-8