药学学报: Nat10通过乙酰化CEP170 mRNA提高多发性骨髓瘤的翻译效率促进细胞增殖

多发性骨髓瘤(MM)仍然是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，尤其是高危亚组患者具有高增殖的特点，即使用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等先进的新药治疗，他们的预后也没有明显改善。

此外，MM的预后分层和疗效评价系统也缺乏特定的分子指标。因此，寻找多发性骨髓瘤，特别是高危多发性骨髓瘤新的诊断标记物和潜在的治疗靶点已迫在眉睫。越来越多的研究表明，表观遗传调控在MM恶性中的重要性，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和Epi-microRNAs。

在这里，研究者重点研究N4-乙酰胞苷(Ac4C)的mRNA修饰，它最初存在于tRNA和rRNA中，最近在多种类型的癌症mRNA中进行了研究，但在MM中尚未发现。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.01.015

近日，来自南京中医药大学附属南京中医院的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“NAT10 promotes cell proliferation by acetylating CEP170 mRNA to enhance translation efficiency in multiple myeloma”的文章，该研究数据表明，NA T10乙酰化CEP170 mRNA以提高CEP170的翻译效率，这表明NAT10可能成为治疗MM的一个有前途的靶点。

多发性骨髓瘤(MM)仍然是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤，迫切需要发现新的治疗靶点和治疗方法。N-乙酰基转移酶10(NAT10)是首次报道的mRNA乙酰化调节因子，在许多癌症中被激活。然而，Nat10在多发性骨髓瘤中的作用尚不清楚。

研究发现，与正常浆细胞相比，多发性骨髓瘤患者NAT10的表达显著上调，这也与多发性骨髓瘤不良的预后密切相关。进一步增强NAT10的表达促进了MM的体外和体内生长，而NA T10的敲除则逆转了这一作用。

乙酰化RNA免疫沉淀测序(acRIP-SEQ)和核糖体轮廓测序(RiBO-SEQ)的相关性分析结合RIP-PCR试验确定中心体蛋白170(CEP170)是Nat10的一个重要下游靶点。干扰NA T10-OE细胞中CEP170的表达可以减弱NAT10升高对细胞生长的加速作用。

此外，CEP170过表达促进MM细胞增殖和染色体不稳定性(CIN)。耐人寻味的是，选择性的NAT10抑制剂莫德林在体外能抑制MM细胞的生长，诱导细胞凋亡，延长5TMM3VT小鼠的体内存活时间。

NA T10使mRNA乙酰化，以调节MM细胞的进程

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.01.015

本研究工作证实了NA T10在促进MM恶性转化中的致癌作用，并发现了NA T10乙酰化CEP170 mRNA以提高CEP170在MM中的翻译效率的新机制，提示NAT10是一种有前景的MM预后标志物和潜在的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Rongfang Wei et al. NAT10 promotes cell proliferation by acetylating CEP170 mRNA to enhance translation efficiency in multiple myeloma. Acta Pharm Sin B. 2022 Aug;12(8):3313-3325. doi: 10.1016/j.apsb.2022.01.015.