CD：科学家们找到了抗原呈递异常三阴性乳腺癌的软肋！

主要组织相容性复合体-I（MHC-I）存在于细胞表面，负责呈递内源性抗原给CD8阳性T细胞，协助CD8阳性T细胞识别和攻击被感染或异常的细胞。肿瘤细胞特异性MHC-I（tsMHC-I）的表达水平和抗原呈递功能可能受到多种机制干扰，丧失或功能障碍是肿瘤细胞逃避适应性免疫的常见机制，导致对免疫治疗的抵抗。

不过，CD8阳性T细胞的战友——自然杀伤细胞（NK），攻击肿瘤细胞时可不依赖于MHC-I的抗原递呈。

美国范德比尔特大学的Justin M. Balko及其同事们在最新研究中，找到了对免疫治疗耐药的MHC-I异质性肿瘤的弱点。

他们发现，MHC-I异质性的肿瘤微环境会招募大量自然杀伤细胞，靶向自然杀伤细胞表达的抑制性受体NKG2A，与PD-L1抑制剂联合使用具有协同效果，克服PD-L1抑制剂治疗耐药性。文章于近日发表在《癌症发现》期刊上[1]。

论文首页截图

到目前为止，tsMHC-I水平与乳腺癌患者免疫治疗结果之间的相关性尚未得到详细阐述，Justin M. Balko等人对此展开探索。

研究者们获取84名转移性TNBC患者的术前活检标本，这些患者来自评估阿替利珠单抗+卡铂治疗效果的一项II期临床试验（NCT03206203）。分析结果显示，与单独化疗相比，免疫治疗+化疗联合治疗能够显著改善tsMHC-I水平高的患者的无进展生存期（PFS），而tsMHC-I水平低的患者无法从引入的免疫治疗中额外获益。

tsMHC-I水平与免疫治疗效果相关

为了解tsMHC-I如何影响免疫治疗效果，研究者们对314例不同乳腺癌亚型的患者肿瘤组织样本进行单细胞分析，揭示TNBC肿瘤具有高度tsMHC-I异质性。随后，他们利用小鼠实验观察tsMHC-I异质性对免疫细胞抗肿瘤活性的影响。

研究者们给小鼠注射不同比例的tsMHC-I过表达、tsMHC-I表达缺失的肿瘤细胞，以模拟肿瘤微环境内不同程度的tsMHC异质性。结果发现，相比于tsMHC-I表达均匀（一致极低或极高）的区域，tsMHC-I异质性（50%表达缺失，50%过表达，这种模式简称tsMHC-IHET）的肿瘤微环境区域能够以IFN-γ依赖性的方式，招募更高水平的自然杀伤细胞（NK）浸润。

换句话说，tsMHC-I异质性虽然对T细胞可能不是个好消息，但是给了NK细胞潜入的机会。

tsMHC-I表达不均匀时NK细胞大量浸润

既然如此，对付tsMHC-I异质性的TNBC肿瘤，我们可以选择去调动NK细胞。

然而，NK细胞在肿瘤内也并不能完全施展拳脚。NK细胞和T细胞上表达有抑制性受体NKG2A，与肿瘤细胞表达的HLA-E蛋白结合后产生免疫抑制信号。与对照正常组织相比，肿瘤浸润NK细胞和T细胞上的NKG2A表达明显增加。

于是，研究者们采用靶向NKG2A的免疫检查点抑制剂（Monalizumab）进行治疗。乳腺癌小鼠模型（EMT6）实验结果显示，NKG2A抑制剂或PD-L1抑制剂单药治疗未能改善荷瘤小鼠的生存期或抑制肿瘤生长，而联合治疗具有明显的抗肿瘤效果，完全缓解率为30%。另一种乳腺癌小鼠模型（E0771）实验结果与之一致。

联合治疗效果

经检测，治疗后的第三天时，接受NKG2A抑制剂单药治疗或者与PD-L1抑制剂联合治疗的小鼠，肿瘤浸润NK细胞水平显著升高，细胞毒性增强，但在治疗第七天时只有接受联合治疗的小鼠肿瘤浸润NK细胞仍然保持较高水平。另外，接受PD-L1抑制剂单药治疗的小鼠，只检测到肿瘤浸润T细胞毒性增强，NK细胞则没有。

这说明，抑制NKG2A和抑制PD-L1的治疗具有协同作用，在激活T细胞的同时，唤醒大量潜藏在tsMHC-I异质性肿瘤微环境中的NK细胞。

最后，研究者们评估TNBC患者的tsMHC-I水平与免疫细胞浸润的关系。结果发现，TNBC肿瘤内tsMHC-I水平与CD8阳性T细胞浸润呈正相关，但与NK细胞浸润没有线性关系。与小鼠实验相符，tsMHC-I异质性（指tsMHC-IHET）的肿瘤区域具有相对最高水平的NK细胞浸润，以及中等水平的CD8阳性T细胞浸润。

他们将患者肿瘤组织中tsMHC-IHET区域占比超过85%，定义为高丰度tsMHC-I异质性。并发现，在接受化疗联合免疫治疗的患者中，tsMHC-I异质性丰度高与更好的无进展生存期密切相关，而与化疗单独治疗的效果无关。不仅如此，具有高丰度tsMHC-I异质性的患者肿瘤浸润NK：T细胞比例较高，意味着抑制NKG2A的治疗策略可能对这些患者更为有效。

tsMHC-I异质性的丰度与TNBC患者免疫治疗疗效

总而言之，Justin M. Balko等人发现，tsMHC-I异质性会导致免疫细胞浸润模式改变。tsMHC-I异质性在阻挠T细胞获取肿瘤特异性抗原和发挥杀伤功能的同时，也暴露出了致命弱点，即招募大量NK细胞进入肿瘤微环境。这项研究成果展现了NK细胞用于改善免疫治疗的潜力。

参考文献：

[1]https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-0519/729449/NKG2A-is-a-Therapeutic-Vulnerability-in