CR：哈尔滨医科大学团队发现，PRMT3是非小细胞肺癌对放疗和免疫治疗耐受的关键！

我们知道，放疗是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗方式之一，但仍有部分患者因放疗抗性导致治疗失败和肿瘤复发。既往有研究显示，色氨酸代谢途径中的限速酶吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和其产物犬尿氨酸（Kyn）与放疗抵抗密切相关。遗憾的是，目前针对IDO1和Kyn的抑制剂临床试验多告失败。因此，近年来，探索IDO1的上游调控机制，成为科学家们研究的重点。

近期，哈尔滨医科大学肿瘤医院尹航/王校媛团队就发表了一项重要研究进展，他们发现了一个能调控IDO1的因子，蛋白精氨酸甲基转移酶3（PRMT3）。

具体来说，研究人员先是在对放疗抵抗的NSCLC患者的肿瘤组织中观察到了PRMT3表达水平显著升高的现象，且PRMT3高表达与患者较差的生存率显著相关。进一步，机制上，研究人员发现，PRMT3可通过甲基化修饰转录因子TFAP2A，稳定其蛋白水平，从而增强其与IDO1启动子的结合，上调IDO1表达并促进Kyn合成，而较高的Kyn水平不仅增强了肿瘤细胞的放疗抗性，还会激活芳香烃受体（AhR），抑制CD8阳性T细胞的浸润和功能，形成免疫抑制的肿瘤微环境。

最后，研究人员发现，联合使用PRMT3抑制剂（SGC707）和IDO1抑制剂（1-MT）能有效破坏PRMT3-TFAP2A-IDO1-Kyn信号通路，达到放疗增敏，改善抗肿瘤免疫，并在NSCLC小鼠模型中实现对肿瘤的抑制作用。

研究发表在Cancer research上[1]。

根据既往研究结果，PRMT家族可通过精氨酸甲基化修饰在肿瘤进程、代谢调控和免疫激活中扮演重要角色，为了观察PRMT家族成员是否在NSCLC放疗抵抗中发挥作用，以及其是否与IDO1-Kyn信号通路有关，研究人员分析了113例接受放疗的NSCLC患者的肿瘤组织样本，结果研究人员在对放疗抵抗的NSCLC患者的肿瘤组织中观察到了PRMT3表达水平显著升高的现象，且PRMT3高表达与患者较差的生存率显著相关。

而进一步的细胞实验则证实，PRMT3过表达的H1993细胞（人NSCLC细胞）对放疗的耐受性增强，而抑制PRMT3则提高了对放疗的敏感性，这些结果提示，PRMT3的过表达与NSCLC放射抗性密切相关。

接下来，为了探究PRMT3究竟是如何影响NSCLC放射敏感性的，研究者进行了质谱分析、GO富集分析等一系列实验，结果发现，PRMT3过表达显著上调了色氨酸代谢通路中的代谢物，尤其是Kyn的水平，这也意味着，PRMT3主要是通过调控Kyn合成从而影响NSCLC细胞对放疗的耐受性。

机制上，研究人员发现，PRMT3可通过甲基化修饰转录因子TFAP2A，稳定其蛋白水平，从而增强其与IDO1启动子的结合，上调IDO1表达并促进Kyn合成，而较高的Kyn水平不仅增强了肿瘤细胞的放疗抗性，还会激活AhR，增强了CD8阳性T细胞上的PD-1的表达，抑制了CD8阳性T细胞的浸润和功能，形成免疫抑制的肿瘤微环境。

最后，根据上述机制，研究人员想找到一些可能的干预策略。通过构建NSCLC异种移植小鼠模型，研究人员测试了单独使用PRMT3抑制剂（SGC707）或IDO1抑制剂（1-MT），与联合使用两种抑制剂对放疗效果的改善作用。结果发现，与单独使用任何一种抑制剂相比，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，增强了CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应，改善了放疗效果。

总之，该研究不仅发现了PRMT3是调控IDO1-Kyn轴的上游信号因子，还揭示了其导致NSCLC对放疗和免疫治疗耐受的机制。这一结果不仅为理解NSCLC放疗抗性提供了新视角，也为开发新一代基于PRMT3抑制剂的代谢/免疫联合策略奠定了坚实的理论基础。

参考文献：

[1]Zhang S,Wang S,Wang Y,et al.PRMT3 Drives IDO1-Dependent Radioresistance and Immunosuppression by Promoting Kynurenine Metabolism in Non-Small Cell Lung Cancer.Cancer Res.Published online October 23,2025.doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-4162