Nat Commun：成功鉴定出一种抑制SLC15A4与TASL之间的相互作用的新型小分子，有望开发出治疗一系列自身免疫性疾病的新药物

在一项新的研究中，来自奥地利科学院、维也纳医科大学和瑞士洛桑大学的研究人员首次成功地鉴定并描述了一种名为“Feeblin”的新型小分子，它可以抑制转运蛋白SLC15A4与衔接蛋白TASL之间的相互作用。这两种蛋白都是体内促炎信号通路的一部分。尤其是系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病患者，可以从抑制这种信号通路中获益。相关研究结果于2023年10月20日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“A conformation-locking inhibitor of SLC15A4 with TASL proteostatic anti-inflammatory activity”。

在自身免疫性疾病中，炎症是慢性的，会导致严重的组织损伤。多种复杂的分子通路参与这一过程，但靶向这些通路特定部分的疗法和药物仍然稀缺。

奥地利科学院分子医学研究中心（CeMM）首席研究员兼科学主任Giulio Superti-Furga于2020年发表在Nature期刊上的一项研究中发现，一种名为TASL的新型衔接蛋白在从内溶酶体膜转运蛋白SLC15A4和Toll样受体7和9（先天性免疫防御的核心角色）到促炎转录因子IRF5的信号转导过程中发挥着至关重要的作用（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2282-0）。

根据这些发现，这些作者当时推测，对SLC15A4和TASL的调控可能是免疫信号转导的一个重要方面，利用药物进行靶向可能能够改善系统性红斑狼疮。Superti-Furga和他的团队如今朝着实现这一目标迈出了重要的一步，并开始了一项药物发现计划，该计划建立在该团队在溶质转运蛋白和药物发现方面的专业知识基础上。

发现Feeblin

在这项新的研究中，这些作者开发了一种新的测试方法，可用于专门监测 TASL 的存在。如果TASL没有与SLC15A4结合，它就会非常不稳定。论文第一作者、Superti-Furga实验室博士后Andras Boeszoermenyi与CeMM分子发现平台合作，发现了一种调节TASL蛋白稳定性的小分子，并发现这取决于SLC15A4的存在。

这种新发现的名为Feeblin的化合物完全实现了他们的推测；该化合物关闭了由IRF5介导的促炎信号传导。这种化合物是为了纪念诺贝尔奖获得者Bruce Beutler在SLC15A4信号转导突变方面的研究成果而命名的；由此产生的突变小鼠品系被命名为“feeble”。

SLC15A4-TASL结合界面及TASL稳定性的药物筛选。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42070-3。

论文共同通讯作者、Superti-Furga团队前成员Manuele Rebsamen说，“这些结果证实了我们自发现 SLC15A4-TASL 复合物并设想如何靶向它以来所获得的知识。这支持了我们利用Feeblin为自身免疫性疾病患者开辟新的治疗方案的信念。”Rebsamen及其研究团队帮助阐明了这种化合物的作用机制。

在一项平行研究中，中国清华大学的杨茂君（Maojun Yang）团队阐明了SLC15A4的冷冻电镜结构，发现SLC15A4在与TASL结合时发生了重大构象变化（Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42070-3）。杨茂君实验室与Superti-Furga团队合作，证实了Feeblin与SLC15A4的相互作用，并阐明了它的异构机制。

从候选药物到新药

Superti-Furga解释说，“这是一个美妙的故事。我们发现了这种参与先天性免疫的新型衔接蛋白TASL，它能与 SLC15A4 结合，对 IRF5 信号通路至关重要，而且在短短三年时间里，我们就鉴定出了一种候选药物，其作用机制以前完全未知，是一种蛋白相互作用的异构调节剂。”

该化合物在生理条件下的验证由维也纳医科大学风湿病学系主任 Leonhard Heinz团队完成。Heinz说，“红斑狼疮有一个重要的未满足的医疗需求，很高兴看到我们帮助CeMM发现的机制如今以一种化合物的形式在SLE患者的细胞中显示出前景。我们希望这将在未来几年转化为新的治疗选择。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Andras Boeszoermenyi et al. A conformation-locking inhibitor of SLC15A4 with TASL proteostatic anti-inflammatory activity. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42070-3.

2. Newly discovered compound blocks signalling pathway of immune response
https://cemm.at/news/n/newly-discovered-compound-blocks-signalling-pathway-of-immune-response