细菌抗癌疗法的新突破！EMBO Mol Med：科学家有望利用沙门氏菌来开发治疗人类肠癌的新型细菌癌症疗法

细菌癌症疗法（Bacterial Cancer Therapy, BCT）是一种针对实体瘤的有前途的治疗手段。肠炎沙门氏菌鼠伤寒血清型（Salmonella enterica Typhimurium, STm）因其在遗传修饰和代谢适应性方面的优势，在细菌载体研究中备受关注。然而，一个长期存在的悖论是，尽管T细胞在免疫反应中起着关键作用，但STm的细菌癌症疗法却主要依赖于先天性吞噬细胞来控制肿瘤。

近日，一篇发表在国际杂志EMBO Molecular Medicine上题为“Salmonella cancer therapy metabolically disrupts tumours at the collateral cost of T cell immunity”的研究报告中，来自格拉斯哥大学等机构的研究人员通过研究发现，利用一种特殊设计的安全形式的沙门氏菌治疗结直肠癌小鼠时，T细胞的反应受到了抑制。这项研究不仅识别出了引起宿主机体免疫系统功能受抑制的机制，还为克服这一问题提供了一种可能的解决方案。

沙门氏菌与T细胞的“矛盾”

研究人员发现，沙门氏菌能够阻断T细胞的功能，从而阻止结直肠癌细胞的发展。具体来说，沙门氏菌会剔除一种名为天冬酰胺（asparagine）的氨基酸，这种氨基酸对肿瘤生长有抑制作用，但同时也通过阻断代谢过程来抑制T细胞的功能。换句话说，沙门氏菌在攻击肿瘤的同时，也无意中削弱了机体对抗肿瘤的重要盟友——T细胞。

为什么这很重要？

肠癌是全球范围内的一个重大健康问题，在英国它是第二大常见的癌症相关死因，每年约有16,800人因此丧生。特别是在苏格兰，每年约有4000例新发病例，情况尤为严峻。

因此，找到新的治疗方法显得尤为重要。这项研究揭示了细菌癌症疗法的一个重要缺陷，并提供了改进的方向。

减毒沙门氏菌癌症疗法能诱导异常的T细胞活化 并促使IFN-γ与TCR信号分离

解决方案

研究者Kendle Maslowski教授表示：“我们知道减毒的沙门氏菌和其他细菌具有治疗癌症的潜力，但直到现在我们还不清楚为什么它们并没有被证明是有效的。”在这项研究中，他们发现沙门氏菌攻击的是天冬酰胺，这种氨基酸对T细胞的激活至关重要。研究者认为，可以通过工程化改造沙门氏菌，使其不攻击天冬酰胺，从而让T细胞能够与细菌一起协同攻击癌细胞。

未来展望

细菌癌症疗法是一种令人兴奋的治疗手段，它能从根本上使肿瘤缺乏其关键的营养物质而死亡。然而，长期以来，T细胞在治疗过程中未能发挥最佳疗效一直是一个谜。如今，研究人员已经识别出其中的关键蛋白，并确定了一个令人兴奋的遗传学靶点，这或许能够帮助释放这种疗法的全部潜力。

自从20世纪以来，细菌癌症疗法一直是科学界关注的焦点，但由于细菌对健康的潜在威胁，科学家们对其进一步探索受到限制。然而，随着免疫疗法的发展和遗传修饰技术的进步，细菌被安全使用成为可能。Catherine Elliott博士表示，尽管免疫疗法取得了巨大进展，但细菌疗法目前尚未成为主流疗法。本文的研究发现有望帮助科学家开发针对结直肠癌及其他癌症患者的新型有效疗法。

本文研究首次揭示了T细胞在细菌癌症疗法治疗期间的代谢缺陷，以及这种现象与细菌载体对肿瘤内在抑制作用之间的联系。通过进一步的基因工程改造，未来的细菌癌症疗法可能会变得更加高效和安全，为癌症患者带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Alastair Copland，Gillian M Mackie，Lisa Scarfe, et al. Salmonella cancer therapy metabolically disrupts tumours at the collateral cost of T cell immunity, EMBO Molecular Medicine (2024). DOI:10.1038/s44321-024-00159-2