PNAS：抑制SIRT2改善肠道上皮屏障完整性并抑制小鼠小结肠炎
来源：生物谷原创 2024-05-18 10:54
本研究进一步证实了Arf6通路在炎症性肠病(IBD)中的重要性，并提供了SIRT2作为调控Arf6和治疗IBD的唯一靶点。
炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一种慢性消化道炎症性疾病。它每年影响数百万人，可能会使人虚弱，并导致危及生命的并发症。虽然全基因组关联研究已经确定了许多与IBD相关的基因变异，但IBD的确切原因仍不清楚，这使得分子治疗学的发展变得困难。虽然小分子药物和生物制品都可用于治疗IBD，但没有治愈方法，也没有对所有患者有效的治疗方法。因此，仍然需要发现治疗IBD的新方法。
SIRT2是NAD+依赖的蛋白赖氨酸脱酰酶中sirtuin家族的成员。它可以去除蛋白质赖氨酸残基中的乙酰基和长链脂肪酰基。已知SIRT2作用于许多不同的底物蛋白，其抑制已被报道在癌症和神经退行性变中提供有益的效果。
然而，我们对其生物学功能的了解仍然支离破碎，在许多情况下，我们仍然不知道抑制SIRT2是如何产生这样的有益效果的。研究者对IBD的兴趣使我们注意到关于IBD中SIRT2的两个似乎相互矛盾的报告。
这两份报告都涉及SIRT2在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型中的作用。在一份报告中，SIRT2基因敲除小鼠在DSS诱导的结肠炎中的表现比野生型小鼠更差。然而，在另一份报告中，SIRT2特异性小分子抑制剂TM在DSS诱导的结肠炎中对小鼠具有保护作用。这些报道似乎相互矛盾。在这两种情况下，都没有令人信服的分子机制来解释SIRT2在结肠炎中的作用。
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2319833121
近日，来自康奈尔大学的研究者们在PNAS杂志上发表了题为“Sirt2 inhibition improves gut epithelial barrier integrity and protects mice from colitis”的文章，该研究揭示了抑制SIRT2改善肠道上皮屏障完整性并保护小鼠免受结肠炎的影响。
SIRT2是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的蛋白质赖氨酸脱酰基酶，可以从许多蛋白质的赖氨酸残基中去除乙酰基和长链脂肪酰基。据报道，它在小鼠模型中影响炎症性肠病(IBD)的症状。然而，有报道称，角色冲突，基因敲除加剧，而药物抑制缓解IBD症状。
这些看似相互矛盾的报告引起了困惑，并阻碍了进一步开发SIRT2抑制剂作为IBD潜在治疗策略的努力。
研究者研究了这些相互矛盾的报告，并阐明了SIRT2在IBD小鼠模型中的作用。我们基本上复制了这些相互矛盾的结果，并证实SIRT2抑制剂的保护作用不是通过脱靶实现的，因为两种非常不同的SIRT2抑制剂(TM和AGK2)在IBD小鼠模型中显示出类似的保护作用。
抑制SIRT2对DSS诱导的结肠炎小鼠的保护作用
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2319833121
研究者认为，抑制剂和基因敲除的不同作用是由于SIRT2抑制剂只抑制SIRT2的部分而不是全部活性。观察到SIRT2的PROTAC降解物不能保护IBD模型中的小鼠，这与SIRT2基因敲除相似，证实了这一假设。
该研究提供了一个有趣的例子，其中基因敲除和药物抑制不一致，并强调了开发底物依赖的抑制剂的重要性。重要的是，研究者证明了抑制SIRT2在IBD中的作用是通过抑制Arf6介导的E-钙粘蛋白的内吞作用来调节肠上皮屏障，E-钙粘蛋白是一种对肠上皮完整性至关重要的蛋白质。这一机制的理解进一步支持SIRT2作为治疗IBD的有前途的治疗靶点。
一种通过抑制SIRT2调控DSS诱导的结肠炎的模型
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2319833121
本研究证实了关于SIRT2在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中的作用的两个似乎相互矛盾的报告。研究者证实SIRT2基因敲除不提供保护，而SIRT2的小分子抑制剂在DSS结肠炎模型中提供明显的保护。此外，研究者排除了小分子抑制剂的保护作用是由于靶外效应，因为不同实验室开发的两种截然不同的抑制剂都显示出相似的保护作用。此外，PROTAC SIRT2降解子也产生了与SIRT2基因敲除相似的表型。
有趣的是，Arf6通路已经被认为与IBD有关。全基因组关联研究已经确定C1orf106突变与IBD风险增加相关。C1orf106是Arf6全球环境基金的抑制物，与IBD相关的突变扰乱了C1orf106，导致Arf6激活和结肠炎风险增加。
本研究进一步证实了Arf6通路在IBD中的重要性，并提供了SIRT2作为调控Arf6和治疗IBD的唯一靶点。由于先前的研究表明SIRT2抑制剂在小鼠中具有良好的耐受性，并且SIRT2基因敲除小鼠只有非常温和的表型，靶向SIRT2可能是一种安全且有前景的治疗IBD的策略。（生物谷 Bioon.com）
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