Nature：开发出一种重新设计抗体的计算方法，有望构建出有效抵抗奥密克戎的新疗法

在一项新的研究中，来自劳伦斯利弗莫尔国家实验室、洛斯阿拉莫斯国家实验室、范德堡大学医学中心、华盛顿大学医学院和弗雷德-哈钦森癌症中心等研究机构的研究人员展示了一个由机器学习算法驱动的新型抗体设计平台，包括实验数据、结构生物学、生物信息学建模和分子模拟。相关研究结果发表在2024年5月23日的Nature期刊上，论文标题为“Computationally restoring the potency of a clinical antibody against Omicron”。

他们利用该平台对现有的 SARS-CoV-2 抗体进行了计算优化，以恢复其对新出现的 SARS-CoV-2变体奥密克戎（omicron）的有效性，同时确保对当时占主导地位的 Delta变体继续有效。他们的计算方法有可能加快药物开发进程，并显著改善对大流行病的防备能力。

这项新的研究是在GUIDE项目中完成的。GUIDE项目是为了满足采取快速和灵活方法应对生物威胁的迫切需要，包括SARS-CoV-2病毒的无情突变。SARS-CoV-2病毒的进化导致了亚变种的出现，而现有的临床抗体疗法对这些亚变种束手无策。

制定指南规划是为了满足采取快速和灵活方法应对生物威胁的迫切需要，包括SARS-CoV-2病毒的持续突变。SARS-CoV-2的进化导致了亚变体的出现，这些亚变体无法通过现有的临床抗体治疗。

这些作者指出，与广度和疗效相当的新型药物产品筛选相比，这一成果有可能降低药物开发成本，减少开发风险，并加快临床应用的时间。随着SARS-CoV-2变体的不断出现，这种加快仍然具有现实意义。

论文第一作者Tom Desautels 解释说，“利用劳伦斯利弗莫尔国家实验室的超级计算能力和我们的建模平台，我们确定了恢复抗体效力所需的几个关键氨基酸替换。针对SARS-CoV-2的原始抗体已被美国食品药品管理局（FDA）授权作为暴露前保护剂紧急使用---这对免疫力低下的患者尤为重要---但它对奥密克戎的效力却大幅下降，使其不再具有保护作用。”

这些作者让这种原始抗体发生突变，对发生突变的抗体与SARS-CoV-2的结合能力进行了虚拟评估，并从超过 1017 种可能性的理论设计空间中筛选出376 种候选抗体进行实验室评估。

Desautels说，“我们能够从一种已经获得授权并已知能安全发挥作用的抗体入手，对其进行改造，以弥补病毒逃逸”。他强调说，他们开发的抗体对最新的SARS-CoV-2病毒毒株并不有效。这篇新论文使用的是 2020 年的模型---从那时起，他们的开发能力不断进步。

近期的研究已扩大了一种不同的 SARS-CoV-2 靶向抗体的中和范围，可以中和 22 种不同的变体，包括未来可能出现的逃逸变体。

在生物安全方面，美国国家核安全局的 Sierra 超级计算机首次使用一百万图形处理小时计算了单个替代或突变抗体的分子动力学。他们还利用劳伦斯利弗莫尔国家实验室的其他高性能计算 (HPC) 系统进行了计算重新设计，这是恢复抗体功能和避免发现全新抗体时所需的耗时过程的一种有前途的策略。

劳伦斯利弗莫尔国家实验室首席研究员Dan Faissol说，一种有效的抗体在其氨基酸序列上有几十个与 SARS-CoV-2 蛋白相互作用的位点，这意味着他们有大量可用的位点来进行突变，以实现与病毒蛋白的结合。

Faissol说，“我们的结合预测是由先进的结构生物信息学和大规模分子模拟驱动的，这使我们能够针对比实验室评估直接多得多的抗原靶点进行优化。这项研究中的设计空间有 1017 种可能性---虽然不是无限的，但即使是世界上最强大的超级计算机也无法评估太多的可能性。换句话说，强力球彩票（Powerball lottery）的可能性空间差不多是 108 种。我们不能寄希望于侥幸成功。你无法‘设计’你的彩票号码来中奖，但你如今可以重新设计一种抗体，以便能够恢复阻止病毒逃逸的能力。”

一旦列出潜在候选抗体清单后，他们就对设计方案进行了合成、生产、纯化、筛选和表征，以确定结合力是否得到改善。在重新设计的抗体被生产出来进行实际测试后，他们快速评估了合计 376 种候选抗体与多种相关SARS-CoV-2变体的结合情况。

 “该项目实验评估阶段的主要研究人员、生物医学科学家凯瑟琳-阿瑞尔特（Kathryn Arrildt）说：”与过去的尝试相比，我们只用了极少量的蛋白质，就能更快更准确地完成工作。“团队中的每个人都为能从事这项工作而感到兴奋”。

华盛顿大学后来通过真实中和实验和体内研究证实了主要候选抗体的有效性。他们对主要候选抗体进行的结构表征证实，预测的结构与他们的预测结果一致。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Thomas A. Desautels et al. Computationally restoring the potency of a clinical antibody against Omicron. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07385-1.