Science：新研究破解突触形成机制

无论是在大脑还是在肌肉中，只要有神经元的地方就有突触。神经元之间的这些接触点构成了兴奋传递---也就是神经元之间通信---的基础。在任何通信过程中，都有一个发送方和一个接收方：称为轴突的神经元突起产生并传输电信号，从而充当信号发送者。

突触是两个神经元之间或神经元与效应器细胞之间相互接触、并借以传递信息的部位，由突触前膜、突触间隙和突触后膜组成。由于神经递质只存在于突触前膜的突触小泡（synaptic vesicle）中，只能由突触前膜释放，然后作用于突触后膜，所以神经元之间兴奋的传递只能是单向的。在这些突触处，电脉冲被转化为化学信使，可被邻近的突触后神经元接收和感知。

除了传递信息，突触还能存储信息。虽然人们对突触的结构和功能有了相当深入的了解，但对突触是如何形成的却知之甚少。

在一项新的研究中，来自德国莱布尼兹分子药理学研究所、柏林夏里特医学院、马克斯-德尔布吕克分子医学中心、莱比锡大学、美国芝加哥大学和英国谢菲尔德大学的研究人员揭开了这一谜团。相关研究结果发表在2023年10月13日的Science期刊上，论文标题为“Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate facilitates axonal vesicle transport and presynapse assembly”。

荧光蛋白揭示突触小泡的发育过程

为了从一开始就跟踪突触前膜的形成，这些作者使用CRISPR基因剪刀将荧光蛋白插入人类干细胞，并用改造后的干细胞生成神经元。有了这种荧光标记，他们如今就能在显微镜下直接观察发育中的人类神经细胞中新生突触小泡的发育情况。

突触小泡是含有化学信使的膜囊泡，储存在每个突触处，用于将电信号转化为化学信号。突触小泡与告诉突触小泡在突触何处的支架蛋白以及将电信号转化为化学信号的钙离子通道一起，构成了突触前膜的核心组分。

这三种组分都有各自的编码基因，因此由不同的蛋白分子组成。出于这个原因，人们以前认为它们也是通过不同的途径最终聚集在一处，形成功能性突触。

所有组分一起出发

然而，这些作者的观察结果却与这一假设背道而驰。论文通讯作者Volker Haucke教授在描述这一惊人发现时说道，“突触小泡蛋白和所谓‘活性区（active zone）’中的蛋白，以及很可能将突触连接在一起的粘附蛋白，都共享同一条总线。这一发现引起了很大争议。但我们在体外培养的人类神经元中获得的数据似乎非常清晰。”

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg1075。

但是，这些蛋白究竟是如何到达突触形成部位的呢？在这项新的研究中，这些作者能够证实一种马达蛋白（motor protein）分子机器为轴突运输提供了动力。根据他们的研究结果，主要驱动力是一种名为 KIF1A 的驱动蛋白（kinesin）。这种马达蛋白因与外周神经系统和大脑中的神经系统疾病有关而最为人熟知。

Haucke解释说，“我们猜测，KIF1A的突变会干扰突触前膜蛋白的轴突运输，从而导致运动障碍、共济失调或智力障碍等神经系统症状。”

此外，这些作者还确定了轴突运输囊泡的细胞生物学特性。这又带来了另一个惊喜：虽然绝大多数分泌囊泡都来自所谓的高尔基体，但轴突运输囊泡并不包含高尔基体标志物，而是与内溶酶体系统共享一些标志物，其中内溶酶体系统通常参与非神经元细胞中缺陷蛋白的降解。他们通过组合使用光学显微镜和高分辨率电子显微镜，对轴突运输囊泡进行了超微结构观察，从而描述了它们的大小和形状。

发现仅存在于神经元中的运输细胞器

论文第一作者Filiz Sila Rizalar博士解释说，“我们的研究表明，神经元产生了一种新型细胞器，一种可能是神经元独有的运输细胞器。"它与这种共享的运输途径一样鲜为人知。”

这些新发现有朝一日可能会应用于临床。毕竟，当神经元之间的接触点无论是由于疾病、意外还是衰老过程发生断裂时，了解轴突运输的机制和所涉及的关键蛋白对于进行治疗干预都非常重要。

Haucke评论道，“理想情况下，我们将有可能恢复或增强轴突运输，以促进神经元再生或对抗衰老。”

尽管这些作者如今揭开了突触形成的一个关键机制，但许多问题仍然没有答案，比如这种新发现的运输细胞器是如何形成的，它们是由什么组成的，以及它们是如何将货物---突触分子---运送到目的地的。这也提出了一个问题，即终生记忆是否可能也是通过用于形成突触的轴突运输机制来存储的。这些问题都是Haucke和他的团队如今急于回答的。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Filiz Sila Rizalar et al. Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate facilitates axonal vesicle transport and presynapse assembly. Science, 2023, doi:10.1126/science.adg1075.

2. MECHANISM DECODED: HOW SYNAPSES ARE FORMED
https://leibniz-fmp.de/newsroom/news/detail/mechanism-decoded-how-synapses-are-formed-1