J Exp Clin Cancer Res：优化低剂量协同药物组合是解决癌症复杂机制和克服耐药性的有效策略

来源：生物谷原创 2023-04-28 13:55

结直肠癌（CRC）是全球第三大确诊癌症，每年有超过100万新诊断病例。靶向疗法的出现极大地改变了CRC治疗的临床管理。然而，由于相对高剂量的毒性和主要针对一种信号通路，所以靶向疗效仍然有限。

结直肠癌（CRC）是全球第三大确诊癌症，每年有超过100万新诊断病例。靶向疗法的出现极大地改变了CRC治疗的临床管理。然而，由于相对高剂量的毒性和主要针对一种信号通路，所以靶向疗效仍然有限。

为了可靠地确定优化和个性化的治疗方法，选择合适的离体模型至关重要。模型应迅速建立，并在临床时间内“准备好运行”，这对于动物模型来说是无法实现的。患者衍生有机物（PDO）在癌症药物发现中成为一种有效的体外药物筛选工具。在过去的十年里，多项研究强调了PDO预测相应患者临床治疗反应的能力。随着基因组测序和分子生物学检测技术的最新进展，我们开始见证癌症精确医学的曙光。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02650-z

近日，来自日内瓦大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“Platform combining statistical modeling and patient-derived organoids to facilitate personalized treatment of colorectal carcinoma”的文章，该研究表明优化低剂量协同药物组合是解决癌症复杂机制和克服（或更重要的是）预防获得性耐药性的一个有吸引力的策略。

CRC起源于结肠上皮层中不受控制的细胞生长。这些病变始于增生，在变为恶性之前，它们被称为息肉，可以在常规结肠镜检查（局部切除）中切除。然而，如果不治疗，腺瘤性息肉可能会变得发育异常，并进一步发展为癌症。研究者提出了一种新的方法，通过将体外类器官功效测试与结果的数学模型相结合，为癌症患者设计个性化治疗。

在对一线CRC化疗（FOLFOXIRI）敏感或耐药的细胞的3D人CRC模型中，使用经验证的表型方法，即治疗引导的多药优化（TGMO），确定了四种低剂量协同优化药物组合（ODC）。该发现是使用二阶线性回归和自适应套索获得的。

在原发性或转移性CRC患者来源的类器官（PDO）上验证了所有ODC的活性。使用全外显子组测序和RNAseq对CRC材料进行分子表征。在被鉴定为CMS4/CRIS-A的肝转移患者（IV期）的PDO中， ODCs由瑞戈非尼[1mM]、维穆拉非尼[11mM]，帕博西替尼[1mmM]和拉帕替尼[0.5mM]组成，可抑制高达88%的细胞活力，显著优于临床剂量的FOLFOXIRI。此外，研究者确定了基于患者特异性TGMO的ODCs，其疗效优于当前化疗护理标准FOLFOXIRI。