Nature：揭示卵巢癌的多种免疫逃避机制，有助解释为何这种癌症对免疫疗法产生抵抗力

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员发现了几种免疫逃避机制，可以帮助解释为什么卵巢癌至今对免疫疗法有抵抗力。他们发现，卵巢癌比以前想象的还要复杂，在已知的不同卵巢癌亚型之间，甚至在同一卵巢癌患者的不同肿瘤之间，免疫逃逸都存在着深刻的差异。他们还了解到，卵巢肿瘤在扩散过程中会产生新的突变以躲避免疫系统。相关研究结果于2022年12月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ovarian cancer mutational processes drive site-specific immune evasion”。

这项新的研究是一项名为MSK SPECTRUM的合作项目的第一项研究，专注于高级别浆液性卵巢癌。这种类型约占所有卵巢癌的80%，是最致命的卵巢癌亚型。

癌症和免疫细胞在卵巢癌中如何相互作用

免疫系统有一个内置的制动系统，以防止身体的免疫反应过于强烈。这种免疫检查点系统也可以被试图躲避免疫细胞的癌细胞所利用。一类称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物可以解除免疫系统的刹车，使它能够攻击癌症。它们已经成功地治疗了一些晚期癌症。

论文共同通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心计算肿瘤学家Sohrab Shah博士说，“研究卵巢癌免疫检查点抑制剂的临床试验充满希望，但它们的结果令人失望。我们着手找出为什么免疫系统不能像对许多其他疾病那样被刺激来对抗这种癌症。卵巢癌中癌细胞和免疫细胞如何相互作用的性质是什么？”

论文共同通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心肿瘤内科医生和卵巢癌专家Dmitriy Zamarin博士补充说，“通过这个项目，我们研究了治疗前的卵巢癌，并使用最新的工具来全面描述这种肿瘤和免疫细胞之间的相互作用。我们进行了多种互补的分析，并整合了数据，以更好地了解卵巢癌在患者中的表现，并找到关于这种癌症对免疫疗法缺乏反应的答案。”

卵巢癌患者捐献肿瘤样本

42名最近被诊断为晚期卵巢癌并在MSK的妇科肿瘤手术诊所就诊的患者同意为这项研究捐赠肿瘤组织。所有患者都患有高级别浆液性卵巢癌。在切除肿瘤的手术中，这些作者不仅从卵巢和输卵管的原始肿瘤中收集样本，而且还从这些患者体内癌症转移（扩散）的区域收集样本。这导致了总共有160个独特的肿瘤可供研究。

单细胞分辨率下高级别浆液性卵巢癌的肿瘤微环境。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05496-1。

这些作者对这些患者样本进行了“多模式”分析，包括全基因组测序；单细胞RNA测序，这使得人们能够确定在每个癌细胞在体内的不同背景下，不同细胞中正在表达的基因，而了解癌细胞在它们的微环境---构成肿瘤的所有细胞类型的集合---中的行为是理解为什么免疫细胞无法识别癌细胞的关键；多重免疫荧光，一种同时识别组织样本中特定蛋白和免疫细胞类型的成像方式；数字病理扫描。

肿瘤如何产生它们的躲藏能力

卵巢癌通常根据它的多种基因突变被分为不同的亚型。其中的一个关键的发现是，免疫识别的性质可以归因于这些不同的亚型。这反过来又可能使患者的个性化治疗方法得到改善。

但是，这些作者发现即使在同一种卵巢癌亚型中，肿瘤之间可能存在深刻的差异，这表明它们甚至比人们以前认为的更复杂。例如，同一名患者体内的一些肿瘤似乎被免疫系统所识别，而另一些则仍然隐藏着而不被免疫系统识别。

Zamarin博士说，“卵巢肿瘤并不总是以我们所期望的方式对治疗做出反应，同一名患者的不同肿瘤之间的这种差异使得确定一种可以预测治疗反应的标志物成为一种挑战。”

这篇论文中报告的一个重要发现是，随着卵巢癌的生长和扩散，它的癌细胞会产生新的突变以帮助它们生存。其中一些突变实际上帮助这种肿瘤躲避免疫系统。

Shah博士说，“随着这种癌症的发展，有一种级联式的进化军备竞赛发生。最初的肿瘤似乎被免疫系统识别，但后来在不同解剖部位形成的转移性肿瘤获得了躲避免疫识别的能力。” Shah博士补充说，这一发现使得开发更好的早期检测方法变得更加迫切，以便在肿瘤找到逃避免疫系统的方法之前就能将其消灭。

这项新的研究有助于推动开发更好的卵巢癌治疗方法

针对医生和科学家们已经知道的一个事实---卵巢癌是非常难以治疗的，这项新的研究提供了一个更深层次的解释。但是，它也揭提供了一个好消息：这些研究结果有可能导致人们开发新的方法来对抗这种疾病。

Zamarin博士说，“如今我们知道了一些促进卵巢癌抵抗治疗的额外机制，我们有机会找到更好的方法来改善治疗。这项新研究的发现为我们提供了许多额外的途径，不仅可以开发新的治疗方法，而且最终还能为检测和预防这种癌症提供更好的方法。”

这些作者指出，这项研究中开发的技术可能对研究其他在腹部扩散的癌症---包括子宫内膜癌、胰腺癌和胃癌---特别有用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ignacio Vázquez-García et al. Ovarian cancer mutational processes drive site-specific immune evasion. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05496-1.