Nat Cancer：新型组合性疗法或有望饿死胰腺癌细胞

胰腺导管腺癌（PDAC）能利用谷氨酰胺（Gln，glutamine）来支持其增殖和氧化还原平衡，早期研究人员利用谷氨酰胺酶抑制剂来抑制谷氨酰胺的代谢会导致癌细胞发生快速的代谢重编程以及对疗法的耐受。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Targeting Pancreatic Cancer Metabolic Dependencies through Glutamine Antagonism”的研究报告中，来自纽约大学Grossman医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型组合性疗法，其或能通过预防癌细胞清除染料来安全降低小鼠机体中胰腺癌的生长。

这项研究基于此前科学家们的研究发现，此前他们揭示了胰腺癌细胞如何避免饥饿并继续生长从而寻找可替代的燃料来源。氧气、血糖和其它资源通常是由血液供应的，但随着快速生长的胰腺肿瘤密度的不断增加，癌细胞自身的血液供应就会被切断，从而就会使得这些资源变得稀缺，在这种环境下，转换燃料的能力就会导致致命性胰腺癌的发生。

这项研究中，研究人员设计了一种能预防胰腺导管腺癌细胞进行这种燃料转换的特殊药物，癌细胞能利用谷氨酰胺酶来将氨基酸谷氨酸转化为谷氨酰胺，而谷氨酰胺则能作为燃料来燃烧从而维持肿瘤的快速生长，然而，阻断谷氨酰胺酶的药物如今已经被证明会引发癌细胞转换到其它清除途径中。随后研究人员转向对Dracen制药公司设计的DRP-104等实验疗法进行研究，DRP-104是化合物 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）的一种新型“前体药物”（prodrug）形式，其能有限在肿瘤中激活从而克服DON的细胞毒性问题，DON的设计目的就是通过模拟谷氨酰胺来饿死癌细胞，其与谷氨酰胺酶阻断剂不同，能广泛抑制利用谷氨酰胺的所有代谢通路，在目前针对非小细胞肺癌的临床试验中，DRP-104并不能作为燃料进行燃烧，而是与谷氨酰胺一样会附着在相同的酶分子上。

新型组合性疗法或有望饿死胰腺癌细胞。

图片来源：Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00647-3

在当前研究中，仅仅DRP-104疗法就能减少胰腺癌小鼠模型机体中的胰腺导管腺癌的生长，重要的是，研究人员还发现，被DRP-104推入代谢危机中的胰腺导管腺癌细胞还会通过一种名为胞外信号调节激酶（ERK，extracellular signal-regulated kinase）的特殊蛋白来增加信号的转导，从而弥补谷氨酰胺代谢的损失，当研究人员将DRP-104与一种能阻断ERK信号通路的现有药物曲美替尼（trametinib）结合时，相比DRP-104疗法而言或许就能改善胰腺癌小鼠模型的生存率。研究者Alec Kimmelman博士表示，尽管十年来我们在理解癌细胞如何转换燃料来源方面取得了一定的进展，但我们还并不能有效将其转化为临床相关的疗法。

谷氨酰胺类似物对于代谢途径的广泛拮抗作用或许会提供另一种攻击这些高度耐受肿瘤细胞的模式，如果这种方法在临床试验中被证明是有效的，那么诸如此类药物或许就能在临床中进行测试并能让研究人员观察到患者的治疗结果得到了相应的改善。未来研究人员还将会继续寻找理解谷氨酰胺拮抗作用到底是如何影响胰腺癌的其它适应性营养清除机制，以及是否这种机制能被靶向作用，这种疗法策略的成功取决于在改善治疗疗效和对正常组织的潜在影响所产生的细胞毒性之间获得谨慎的平衡。综上，这项概念验证研究表明，广泛靶向作用谷氨酰胺代谢或许能作为一种治疗人类胰腺导管腺癌的新型策略，与ERK信号通路抑制剂进行结合的组合性疗法或许就能进一步改善患者的治疗疗效。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Joel Encarnación-Rosado，Albert S. W. Sohn，Douglas E. Biancur, et al. Targeting Pancreatic Cancer Metabolic Dependencies through Glutamine Antagonism, Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00647-3