胆汁淤积中的线粒体代谢可以显著改善肝脏功能

慢性肝病是一种主要的肝脏疾病，伴有代谢综合征，包括简单的肝脏脂肪堆积，导致更严重的脂肪变性、炎症和纤维化，在某些情况下，还包括肝硬化和肝细胞癌。代谢综合征也与肝硬化患者因低代谢和厌氧糖酵解而导致的更糟糕的结果有关。特别是，胆汁淤积性肝病涉及胆汁流量减少以及肝脏和系统循环中有毒胆汁酸的积累。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.01.017.

近日，来自韩国抱川中文医科大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Increased PRL-1 in BM-derived MSCs triggers anaerobic metabolism via mitochondria in a cholestatic rat model”的文章，该研究揭示了BM MSCs^PRL-1在胆汁淤积大鼠模型中增强厌氧线粒体代谢，改善肝功能。

间充质干细胞（MSC）治疗慢性肝病与线粒体无氧代谢有关。再生肝脏磷酸酶-1（PRL-1），即蛋白酪氨酸磷酸酶4A型，成员1（PTP4A1），在肝脏再生中起着关键作用。然而，其治疗机制仍不清楚。本研究的目的是在胆管结扎（BDL）损伤的胆汁淤积大鼠模型中建立过表达PRL-1的转基因骨髓（BM）-MSCs（BM MSCs^PRL-1），并研究其对线粒体厌氧代谢的治疗作用。

BM MSCs^PRL-1用慢病毒和非病毒基因递送系统产生并表征。与幼稚细胞相比，BMMSCs^PRL-1显示出抗氧化能力和线粒体动力学的改善以及细胞衰老的减少。特别是BM-MSCsPRL-1中的线粒体呼吸1产生的线粒体DNA拷贝数和总ATP产量显著增加。

此外，BM-MSCsPRL-1的移植在BDL大鼠模型中主要具有抗纤维化作用并恢复肝功能。BM-MSCsPRL-1给药后细胞质乳酸减少，线粒体乳酸增加表明线粒体DNA拷贝数和ATP产生显著改变，激活厌氧代谢。

PRL-1通过肝细胞线粒体调节厌氧代谢

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.01.017.

综上所述，克服初代间充质干细胞的功能，包括其有限的自我更新能力，增强其对胆汁淤积大鼠线粒体厌氧代谢的治疗作用可能是有益的。使用非病毒基因传递系统修饰的间充质干细胞的功能增强可以为下一代基于间充质干细胞的退行性疾病细胞治疗提供安全有效的方法。

参考文献

Jae Yeon Kim et al. Increased PRL-1 in BM-derived MSCs triggers anaerobic metabolism via mitochondria in a cholestatic rat model. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Feb 4;31:512-524. doi: 10.1016/j.omtn.2023.01.017.