Nature：揭示机体免疫细胞克服免疫耗竭的新型分子机制

当对慢性病毒感染或癌症产生反应时，CD8+ T细胞的主要特征就是表达诸如PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）的异质性受体以及细胞因子的产生受损。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“MYB orchestrates T cell exhaustion and response to checkpoint inhibition”的研究报告中，来自慕尼黑工业大学等机构的科学家们通过研究发现了一类新型的免疫细胞群，其对于维持机体抵御慢性感染和癌症的免疫反应至关重要，这类T细胞群还能利用检查点抑制剂来介导对免疫疗法的反应；这一研究发现或能帮助解释为何免疫疗法在某些患者中会失效，并有望帮助开发治疗癌症或严重病毒性感染的更多有效的新型疗法。

长期以来我们一直知道，严重疾病会损伤机体的免疫系统，免疫耗竭（immune exhaustion）就是一种经常出现在癌症患者或慢性病毒感染患者（比如HIV或肝炎等，其主要会影响患者机体称之为细胞毒性T细胞的免疫细胞群的功能）的现象，细胞毒性T细胞在杀灭癌细胞或被病毒感染的细胞上扮演着关键角色。这项研究报告中，研究人员就发现了一类新型的细胞群，其或能在慢性病毒感染期间帮助克服免疫细胞的耗竭并维持长期的T细胞反应。

在此前的研究报告中，研究人员识别出了一类特定的记忆T细胞亚群，其拥有干细胞样的自我更新能力，能在体内追踪单一T细胞所衍生的免疫反应，在相关研究中，研究人员发现，在慢性疾病中并非所有的T细胞都会耗竭且失去其功能，所谓的耗竭T细胞前体细胞或Tpex细胞就能在很长一段时间内保持其功能。文章中，研究人员重点分析了一类特殊的Tpex细胞亚群，其拥有干细胞样的功能，这些细胞就像是T细胞免疫力的青春之泉，能促进耗竭的T细胞自我更新并维持功能。

揭示机体免疫细胞克服免疫耗竭的新型分子机制。

图片来源：Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-05105-1

研究者Buchholz说道，癌症或慢性感染的免疫疗法的成功或失败取决于T细胞反应的质量，如今我们已经能够准确确定对维持良好免疫反应至关重要的细胞亚群，为此研究人员提出，这种新的细胞亚群就是所谓的干细胞样耗竭T细胞，这些细胞就像是杀伤性T细胞群样的干细胞，其能自我更新，同时还能产生杀灭病毒所感染细胞的细胞毒性T细胞。如今，研究人员已经能够识别促使这些细胞发育和发挥功能的关键分子，研究人员发现了一类名为Myb的特殊转录因子，其能控制这些细胞的发育和功能，如果没有该因子，这些细胞群就不会形成，而且对慢性感染产生反应的T细胞也并不能够被维持或对检查点抑制作用产生反应，利用检查点抑制剂的免疫疗法是近些年来癌症疗法中的一种创新性疗法，基本上没有这种转录因子的话，免疫疗法就会失效。

目前研究人员正在研究能利用这些细胞的新型策略，同时他们希望本文研究结果能帮助开发更好的新型疗法，当前，免疫疗法仅能在一些癌症治疗中取得成功，而且仅能在一部分患者中发挥治疗作用。研究人员希望对T细胞活化机制的新见解或能帮助开发更好的靶向性免疫疗法来改善病毒感染和癌症发生背景下患者的治疗结局。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Tsui, C., Kretschmer, L., Rapelius, S. et al. MYB orchestrates T cell exhaustion and response to checkpoint inhibition. Nature (2022). doi：10.1038/s41586-022-05105-1