Gut:一线治疗下不可切除转移性结直肠癌循环肿瘤DNA的基因组时间异质性

尽管 mCRC 的治疗策略随着分子诊断的改进而发展，但随着时间的推移，患者体内的分子异质性会导致对一线和后期治疗的抵抗。连续 ctDNA 检测可能有助于监测治疗效果，ctDNA可以追踪RAS克隆以监测耐药性或接受抗 EGFR 再激发的潜力。但关于全身治疗下 ctDNA 中 CRC 体细胞突变的演变及其临床意义的研究仍然缺乏。

Feng Wang等人进行了一项前瞻性和观察性研究，招募未接受全身治疗的 mCRC 患者，并采用连续 ctDNA 检测来监测一线治疗期间体细胞变异的时间异质性，并调查其与临床结果的潜在相关性。

配对基线血浆和组织的突变一致性

在具有配对基线血浆和组织样本的63名患者中分析表明，包含在 ctDNA NGS 板中的 378 个肿瘤相关基因中缺失或突变的流行率与基线肿瘤组织中观察到的呈正相关（R 2 =0.91；p<0.001)。血浆和组织之间RAS/BRAF^V600E状态的总体一致性为 81.0% (51/63)，RAS和BRAF^V600E状态的不一致分别为17.5% (11/63) 和 1.5% (1/63)。此外，在仅有肝转移的患者中，RAS 符合率为90.0%（18/20）。肝外病变患者的RAS符合率为79.1%（34/43）。这些数据显示了肿瘤组织样本和 ctDNA 样本之间良好的基因水平一致性，但在 RAS 和 BRAF^V600E突变中显示出不一致。

 63 名患者配对血浆和肿瘤组织样本中基线突变的一致性分析。

一线治疗下血浆ctDNA的基因组进化

在疾病进展 (PD) 前连续采集血浆样本的 145 名患者队列中，从基线 ctDNA 收集到 PD 前最后一次液体活检样本收集的中位时间为 4.67 个月（范围：1.40-14.50 个月）。对基线和 PD 前最后一次液体活检之间的顶级突变基因和 CRC 相关可操作变体的综合比较显示，经过一段时间的治疗后，大多数基因的突变频率总体下降。对于标准护理 (SOC) 目标，42.6% (26/61) 的 RAS 突变患者显示 RAS 突变清除，其中 5 名 (5/61, 8.2%) 显示 RAS 清除且可检测到 ctDNA。50.0% (5/10) BRAF 突变患者显示BRAF突变清除，而3.6% (3/84) 和0.7% (1/135) 患者显示新的RAS 或BRAF 突变。

145 名患者一线治疗下血浆循环肿瘤 DNA 的基因组时间异质性。

根据血浆 RAS 和 BRAF V600E变化的临床结果

结果表明ctDNA 水平与一线治疗期间的肿瘤负荷呈正相关。此外，基线时 ct​​DNA 水平中位数为 14.0%（IQR，2.0%–47.4%），显著高于 145 名患者在 PD 前最后一次活检时的 0.5%（IQR，0%–4.0%）（p< 0.001），表明经过一段时间的治疗后 ctDNA 水平显著下降。清除RAS或BRAF患者的中位无进展生存期明显优于保留RAS或BRAF突变患者的mPFS。清除RAS或BRAF的患者与保留RAS或BRAF野生型患者的中位总生存期(mOS)相似，而维持RAS或BRAF突变的患者mOS分别缩短为14.5个月(95% CI 12.7-NR；p=0.006)和11.4个月(95% CI 5.6到NR;p = 0.022)。

疾病进展后血浆ctDNA的基因组进化

对于 SOC 目标，44.4%（4/9）的 RAS 突变患者显示 RAS 清除，没有患者显示 BRAF 清除，而 27.3%（3/11）和 5.3%（1/19）的患者分别显示新的 RAS或 BRAF 突变。所有 20 名患者的 ERBB2 在PD 后均保持野生型。此外，对于临床试验变异，只有 1 名患者获得了新的 NF1 突变，而 95.0% (19/20) 的患者随着时间的推移没有表现出任何变化。同时，治疗期间最佳反应的 ctDNA 水平明显低于基线和疾病进展。使用 ctDNA 检测进行缓解评估时，ctDNA 水平在部分缓解或疾病稳定的患者中下降，而在观察到 PD 时增加。

20 例疾病进展后一线治疗期间的基因组时间异质性

总之，这项前瞻性、观察性和大规模 ctDNA 分析研究为支持使用 ctDNA 测序捕获 mCRC 的动态体细胞突变谱提供了进一步和确凿的证据。并且，通过连续 ctDNA 分析揭示了 mCRC 相关体细胞变异的时间异质性，这在临床实践中应得到特别关注，这一发现证明了 RAS 或 BRAF 基因的血浆体细胞突变状态的变化伴随通过生存结果的急剧变化。（生物谷bioon.com）