Nature：同时靶向PIKfyve和KRAS-MAPK可在临床前模型中根除胰腺癌

胰腺癌是癌症相关死亡的主要原因，五年生存率为13%。高死亡率主要是由于缺乏有效的治疗选择。胰腺导管腺癌（PDAC）是癌症最常见的胰腺癌类型，由于细胞环境的原因，其治疗具有挑战性。

在一项新的研究中，来自密歇根大学的研究人员发现，同时靶向PIKfyve和KRAS-MAPK可以消除人类胰腺癌细胞系和临床前小鼠模型中的胰腺肿瘤。相关研究结果发表在Nature杂志上。

论文共同通讯作者Costas Lyssiotis说，“胰腺肿瘤主要由非癌细胞组成。在一些患者中，这种肿瘤的10%才由恶性肿瘤细胞组成。尽管这些恶性肿瘤细胞由于血管功能失调而无法获得血液来源的营养，但它们通过开启不同的过程来生存。”

这些过程包括循环途径、使用营养转运蛋白和逃避免疫系统。作为负责分解和回收磨损的细胞器，溶酶体在帮助恶性肿瘤细胞茁壮成长方面发挥着关键作用。Lyssiotis说，“尽管溶酶体是一个有吸引力的靶点，但对于胰腺癌，没有药物对其有效。”

在这项新的研究中，研究人员专注于PIKfyve，这是一种酶，已被确定为其他癌症类型的溶酶体靶点，包括血液恶性肿瘤。

论文第一作者Caleb Cheng说，“尽管PIKfyve抑制剂已经通过了其他癌症的1期临床试验，但尚不清楚它们如何减少肿瘤发展和生长，以及它们是否对胰腺癌有效。”

通过使用基因工程小鼠模型，研究人员发现，与含有PIKfyve的小鼠相比，缺乏PIKfyive的小鼠患胰腺癌的程度较低。此外，用PIKfyve抑制剂apilimod和ESK981治疗的小鼠在10周后癌症生长较低。

Pikfyve对于前体PanIN病变发展为PDAC至关重要

为了了解PIKfyve如何驱动胰腺癌细胞中的溶酶体过程，他们使用人类胰腺癌细胞系来确定哪些基因受到PIKfyve抑制剂的影响。

Cheng说，“溶酶体降解癌细胞中的分子，并利用由此产生的产物制造有用的蛋白或将其转化为能量。我们发现溶酶体需要PIKfyve来回收脂肪。如果我们抑制PIKfyfe，胰腺癌细胞如今就被迫制造自己的脂肪，相关基因也会被激活。”

他们证明，胰腺肿瘤细胞通过KRAS-MAPK途径产生新的脂肪。Lyssiotis说，“KRAS是胰腺癌的主要调节因子，目前正在进行新药临床试验，以降低这一主要因子。”

尽管KRAS抑制剂的实施标志着该领域的一个重要里程碑，但用KRAS抑制剂治疗的癌细胞最终变得具有耐药性。这说明了组合治疗的必要性，这也进一步阐明了PIKfyve抑制剂的潜力。论文共同作者、密歇根大学转化病理学研究助理教授Yuanyuan Qiao说，“我们明确证明了PIKfyve基因在KRAS驱动的胰腺癌中的关键作用。”

在几个最先进的临床前模型中，这种联合疗法（即同时靶向PIKfyve和KRAS-MAPK，比如同时使用PIKfyve抑制剂和KRAS抑制剂）完全治愈了胰腺癌小鼠。

论文共同通讯作者Arul Chinnaiyan说，“我们发现的最令人兴奋的方面是发现了一种新的策略，可以重新连接脂质代谢，并显著提高KRAS抑制剂在已被批准用于胰腺癌症治疗的药物中的疗效。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Caleb Cheng et al, Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08917-z.