Cancer Res：喝酒为何促食管癌：华中科技大学常江等团队揭示m6A修饰的ChREBP把代谢应激翻译成免疫逃逸

长期饮酒是食管鳞状细胞癌（ESCC）的既定危险因素。阐明代谢应激与食管癌变之间的潜在机制，有助于制定预防和治疗策略。

2026年6月29日，华中科技大学常江和郑州大学Shaokai Zhang共同通讯在Cancer Research 在线发表题为“Alcohol-Induced Metabolic Stress Sensed by m6A-Modified ChREBP Drives Immune Evasion in Esophageal Carcinogenesis”的研究论文。该研究通过对来自东亚、涵盖超过20万个体进行的跨种族荟萃分析，作者在MLXIPL基因座[编码碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）]中发现一个胚系变异（rs1051921 C>T），该变异在饮酒者中显著增加了ESCC风险。在功能上，风险等位基因促进了ChREBP转录本的N6-甲基腺苷（m6A）修饰，并通过m⁶A读取蛋白YTHDF1的识别增强了其稳定性。

酒精通过促进ACSS2介导的乙酸转化为乙酰辅酶A，并增加关键m6A调控因子启动子区域的H3K27ac富集，进一步强化了这一调控轴。ChREBP表达升高激活了转录因子ATF3，进而触发内质网应激和上皮-间充质转化，从而赋予细胞失巢凋亡抵抗能力。与此同时，ATF3通过上调程序性死亡配体1（PD-L1）和血管内皮生长因子A（VEGFA）促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成，导致CD8⁺ T细胞的排斥以及粒细胞性髓源性抑制细胞的扩增。通过ATF3敲低、抗PD-L1治疗，或使用二甲双胍或ACSS2抑制剂对ChREBP相关代谢进行药理干预，能够显著抑制ESCC进展并恢复肿瘤内CD8+ T细胞的浸润。这些发现确立了ChREBP作为一种酒精敏感的代谢-表观转录组学开关，整合遗传易感性与免疫逃逸，从而驱动食管癌变。

食管鳞状细胞癌（ESCC）是中国癌症相关死亡的主要原因之一，约占食管癌病例的90%。其侵袭性进展和频繁的晚期诊断导致了持续较低的总生存率，这凸显了确定其致病驱动因素并识别用于早期干预的生物标志物的紧迫性。饮酒是ESCC公认的环境风险因素，其易感性受基因-环境交互作用的调节。尽管既往研究已确定了涉及酒精代谢基因（ADH1B和ALDH2）以及视黄酸通路基因CYP26B1的此类交互作用，但与酒精相关ESCC相关的代谢和表观基因组机制仍不完全清楚。

长期饮酒会对上皮组织施加持续的代谢应激。除其基因毒性代谢物（乙醛和活性氧）外，酒精还通过改变烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的平衡并促进还原应激来扰乱能量代谢。这会破坏线粒体稳态，并提高细胞内乙酰辅酶A的水平。乙酰辅酶A是一种关键的代谢物，它不仅为脂肪生成提供原料，而且还是组蛋白乙酰转移酶的底物，从而将代谢通量直接与染色质重塑偶联起来。通过这一机制，酒精诱导的代谢应激驱动了广泛的表观遗传重编程，包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化以及诸如N6-甲基腺苷（m6A）等RNA修饰，重塑了转录调控和免疫调控网络。然而，在食管上皮中，负责感知酒精诱导的代谢应激并协调下游促肿瘤程序的特定转录传感器仍不清楚。

图1.酒精暴露诱导食管细胞中m6A依赖性ChREBP上调（摘自Cancer Research）

表观遗传失调日益被认为是免疫逃逸的驱动因素，它使参与抗原呈递、干扰素信号传导和T细胞激活的基因发生沉默。特别是，已有研究表明，代谢信号可汇聚于染色质和RNA修饰酶，从而重编程肿瘤免疫微环境，并导致免疫治疗抵抗。然而，在ESCC中，诸如酒精等激活这些免疫抑制性表观遗传回路的上游环境触发因素尚未明确。因此，阐明酒精诱导的代谢应激如何重塑上皮隔室和免疫隔室，对于理解肿瘤的发生和进展至关重要。

在本研究中，作者旨在鉴定一种在ESCC中感知酒精应激并协调促肿瘤信号传导与免疫抑制的代谢通路。通过整合大规模遗传学分析与多组学和功能学方法，作者揭示了酒精如何重编程代谢和表观基因组以驱动免疫逃逸。作者确定碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）是一种受表观转录组调控的核心应激传感器，其由m6A修饰介导的酒精诱导激活，通过激活转录因子3（ATF3）协调了上皮应激适应与免疫抑制。总而言之，这些发现定义了一个整合的m6A-ChREBP-ATF3轴，该轴在ESCC起始和进展过程中，在功能上耦合了环境代谢应激、遗传易感性与肿瘤-免疫交互作用，从而为精准预防和干预提供了一个概念框架。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4717