J Extracell Vesicles:小细胞外囊泡来源的miR-574-5p通过TLR /调控肺癌中PGE的生物合成

细胞间通讯在肺癌(LC)中起重要作用。细胞间通讯的主要参与者之一是细胞外小泡(sEV)。SEV通过将细胞货物运输到靶细胞引发各种生物反应。sEV的一个重要组成部分是microrna (miRs)，其转运最近引起了越来越多的研究兴趣。作者报道了前列腺素E2 (PGE2)，一种关键的炎症脂质介质，可特异性诱导A549和2106T细胞sEV中miR-574-5p的分选。

作者发现，sev衍生的miR-574-5p激活toll样受体(TLR) 7/8，从而降低pge2水平。相反，细胞内miR- 574-5p可诱导pge2生物合成。因此，细胞内和 sEV 衍生的 miR-574-5p 的组合通过反馈回路控制 PGE2 水平。这只在腺癌中观察到，而在鳞状细胞癌中没有，这表明细胞对sev衍生的miRs有特异性反应，这可能是由于独特的四倍体蛋白组成。因此，作者描述了一种腺癌特有的miR-574-5p的新功能。细胞内miR-574-5p诱导PGE2，从而分泌sev来源的miR-574-5p，从而降低受体细胞中PGE2的生物合成。

图片来源：https://doi.org/10.1002/jev2.12143

肺癌(LC)是全球最常见的癌症相关死亡原因。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的LC类型，约占所有病例的80%。大多数nsclc与前列腺素E2 (PGE2)过表达有关，PGE2是一种由两个顺序反应形成的生物活性脂质介质。首先，环氧合酶COX-1和COX-2将花生四烯酸转化为前列腺素H2 (PGH2)。然后，PGH2被末端酶微粒体前列腺素E合成酶1 (mPGES-1)加工成PGE2。一些研究已经观察到PGE2的肿瘤促进作用。

事实上，它能够诱导炎症、血管生成、免疫抑制和增殖，使其成为一个有趣的治疗靶点。抑制PGE2的产生不仅使癌细胞对化疗药物敏感。它还可能有助于减少程序性细胞死亡蛋白配体1 (PD-L1)的表达，缓解免疫抑制，并刺激抗肿瘤免疫反应。因此，将标准癌症疗法与 PGE2 抑制相结合是一种很有前景的抗肿瘤治疗策略。

最近，作者发现了一种新的转录后调控机制，可以调控非小细胞肺癌中mpges -1介导的PGE2生物合成。作者证明microRNA (miR)-574-5p作为rnabding蛋白CUG结合蛋白1 (CUGBP1)的诱饵，从而拮抗其作为剪接沉默器的功能。通过阻止CUGBP1与mPGES-1 3非翻译区(UTR)的结合，miR-574-5p促进了mPGES-1的选择性剪接。这些结果导致mPGES-1 3 UTR亚型具有更高的转译率，增加mPGES-1蛋白水平和PGE2形成，最后，晚期肿瘤生长。

越来越多的证据指向miR-574-5p作为检测非小细胞肺癌的生物标志物:非小细胞肺癌患者血浆中miR-574-5p水平升高与肿瘤进展有关，癌细胞在细胞外小泡(sEV)中积极分泌miR-574-5p。但是miR-574-5p不仅仅是一个有趣的候选生物标志物。在异种移植小鼠模型中，mir -574-5p诱导的肺肿瘤生长被mPGES-1抑制剂化合物III (CIII)完全阻断。此外，它在人非小细胞肺癌中强烈过表达，mPGES-1高表达与低生存率相关。miR-574- 5p和PGE2之间的这种关联可能为评估非小细胞肺癌中PGE2水平提供了一种间接的方法，并允许检测可能受益于PGE2抑制的LC患者。

血液中的MiRs称为循环MiRs。它们的特点是在体液中具有显著的稳定性，miR水平的变化与包括癌症在内的各种疾病有关。大多数循环miRs被选择性地装载到sEV中，sEV是一种直径为50 ~ 150 nm的双膜囊泡，所有细胞类型都积极分泌到细胞外环境中。一旦释放，sEV就会被运送到目标细胞，在那里它们可以转移细胞成分，如蛋白质、脂质或miRs。虽然控制miRs进入sEV的具体分选的因素还不清楚，但越来越多的证据表明miRs进入sEV是一个受调控的过程。

另外，影响sEV功能的另一个因素是囊泡内化的方法。靶细胞可以通过受体介导的摄取、内吞作用或膜融合来内化 sEV。在这种情况下，膜蛋白如四氮杂蛋白已经被知道在细胞粘附、膜融合和蛋白质运输中发挥核心作用。这些可变的内化机制和sEV中存在的信号分子是sEV作为肿瘤微环境中细胞间通讯的重要参与者而被广泛接受的原因，值得研究。

miR-574-5p和TLR7/8介导的PGE2反馈回路调控示意图。

图片来源：https://doi.org/10.1002/jev2.12143

总之，作者证明了 PGE2 调节 miR-574-5p 分选到 A549 和 2106T 细胞的 sEV 中。此外，作者分析了sev衍生的miR-574-5p在受体细胞中的生理功能，发现它能降低A549中mPGES-1依赖的pge2生物合成，但在2106T细胞中没有。这种细胞特异性PGE2调控对于开发治疗非小细胞肺癌的新治疗方法具有重要意义。PGE2抑制剂治疗LC的好处是众所周知的。

该研究结果有助于开发基于更有效地使用PGE2抑制剂的新的亚型特异性治疗方法。然而，这项研究的结果应该在其他AC和SCC细胞系、原发癌细胞和体内模型中进行描述。未来的研究需要进一步研究肿瘤微环境中sEV摄取与sEV生理功能之间的关系，以揭示该研究结果的治疗潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Julia Donzelli et al. Small extracellular vesicle-derived miR-574-5p regulates PGE2-biosynthesis via TLR7/8 in lung cancer. J Extracell Vesicles 2021 Oct;10(12):e12143. doi: 10.1002/jev2.12143.