eLife：SARS-CoV-2刺突蛋白与人类蛋白有共同的序列
来源：本站原创 2020-06-11 11:13
2020年6月11日讯 /生物谷BIOON /——今年早些时候，科学家们确定，在SARS-CoV-2突刺蛋白中有一个人类弗林蛋白酶的切割位点，并且突刺蛋白在该位点分裂为两个亚基。这种分裂被认为有助于打破病毒，使其能够进入人类细胞。在eLife杂志近日发表的一篇论文中，研究人员发现，突刺蛋白的弗林蛋白酶切割位点与人类上皮钠通道中的一个序列相同，该序列也必须被弗
2020年6月11日讯 /生物谷BIOON /——今年早些时候，科学家们确定，在SARS-CoV-2突刺蛋白中有一个人类弗林蛋白酶的切割位点，并且突刺蛋白在该位点分裂为两个亚基。这种分裂被认为有助于打破病毒，使其能够进入人类细胞。
在eLife杂志近日发表的一篇论文中，研究人员发现，突刺蛋白的弗林蛋白酶切割位点与人类上皮钠通道中的一个序列相同，该序列也必须被弗林蛋白酶切断才能被激活。作者提出，该病毒可能与该钠通道竞争，并可能干扰其功能，但这仍有待证明。
"这篇论文真的很不错，因为它得出了一个普遍的观点，即许多病毒利用人类细胞的某些部分来帮助它们生存，"研究传染病的David Perlin说道，他是新泽西州Hackensack Meridian健康发现与创新中心的首席科学官。他没有参与这项研究。
图片来源：theScientist
这一发现是在人工智能公司nference的研究人员开始研究SARS-CoV-2蛋白质中是否存在令人惊讶或不寻常的氨基酸序列时发现的。nference首席科学官Venky Soundararajan表示，这个序列是他们在全球公布的SARS-CoV-2刺突蛋白的10967个四氨基酸序列中发现的，但不是在相关冠状病毒蛋白质的序列，如SARS-CoV或者感染蝙蝠或穿山甲的冠状病毒中发现的。其他研究小组在2月和4月报告说，这个插入形成了人类氟林蛋白酶的切割位点，它被认为切断了刺突蛋白的两个亚基，以促进进入人类细胞。
Soundararajan和他的同事进一步证实了这一观点，他们确定了氟林蛋白酶的切割位点与人类上皮钠通道的α亚基中已证实的氟林蛋白酶的切割位点序列相同。α亚基在人体许多细胞中起着调节盐和液体平衡的作用。在将通道的亚基组装成一个能够调节细胞内钠水平的功能整体的过程中，这个位点是必不可少的。
接下来，研究人员转向他们开发的平台，该平台使用了之前发表的65项人类和小鼠研究中单细胞RNA表达数据的数据库，来研究钠通道的基因表达以及已知与SARS-CoV-2感染有关的其他人类基因。他们发现上皮钠通道基因的表达与氟林蛋白酶基因和主要SARS-CoV-2受体ACE2基因的表达重叠，后者在受病毒影响最严重的细胞类型中。
Soundararajan说，ACE2、上皮钠通道和氟林蛋白酶(鼻腔、呼吸道和肠道上皮细胞中的氟林蛋白酶)的重合支持了这样一种观点，即这些区域是人体感染的初始中心。Perlin警告说，不要基于转录水平对ACE2的丰度做出假设。他说："从基因表达到细胞膜上的组装物，我们必须始终小心谨慎。"
基于这一RNA共表达，作者假设在SARS-CoV-2感染期间，病毒刺突蛋白可能与人类钠通道竞争氟林蛋白酶。如果这种竞争干扰了钠离子通道的激活，钠离子通道就会变得失调，从而影响其在调节液体平衡中的作用。这可以解释为什么COVID-19患者有时会在肺中留下大量液体。
这项研究"都是基于计算，没有进行实验。因此，对于作者的建议，我们没有任何信息证明它是完全正确的。"哥伦比亚大学的病毒学家Vincent Racaniello警告说，他没有参与这项工作。他还质疑了人类氟林蛋白酶对SARS-CoV-2刺突蛋白的切割可能取代上皮钠通道的切割的观点。
我们也不清楚在病毒感染过程中钠通道是否被下调。但如果在这些钠离子通道在同一区域存在氟林蛋白酶亲和力更高的病毒或者病毒载量高，那么有可能钠离子通道α亚基被切割的比例会降低，可能影响局部的钠离子通道的功能。Perlin表示："是这样吗？我不确定，但这是一个有趣的假设。"
"大多数计算分析需要一些实验验证，"内布拉斯加大学奥马哈分校的计算生物学家Dario Ghersi说，他没有参与这项研究。"这种识别位点在大多数SARS-CoV-2分离株中都存在，这意味着它对病毒很重要，这意味着该序列可能对疫苗和治疗开发有意义。他们的发现在我看来相当可靠。"（生物谷Bioon.com）
参考资料：
P. Anand et al.， "SARS-CoV-2 strategically mimics proteolytic activation of human ENaC，" eLife， doi：10.7554/eLife.58603， 2020.
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