科学家阐明了神经发生相关蛋白驱动小细胞肺癌的肿瘤进展

来源：生物谷原创 2023-02-22 13:50

小细胞肺癌(SCLC)占人类肺癌的10%-20%，是最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一，5年生存率不到35%。小细胞肺癌在诊断时通常是转移性的，这排除了早期诊断和手术治疗的机会。

小细胞肺癌(SCLC)占人类肺癌的10%-20%，是最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一，5年生存率不到35%。小细胞肺癌在诊断时通常是转移性的，这排除了早期诊断和手术治疗的机会。一线化疗，如顺铂、卡铂、依托泊苷和放射治疗，在一定比例的小细胞肺癌患者中引起治疗反应。然而，肿瘤总是在几个月内复发，并且经常对随后的化疗无效，导致小细胞肺癌患者的长期存活率很低。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36638332/

近日，来自台北医科大学的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“ASPM activates Hedgehog and Wnt signaling to promote small cell lung cancer stemness and progression”的文章，该研究究阐明了ASPM-I1介导的调节模块，该模块驱动小细胞肺癌的肿瘤干细胞和进展，提供了一个可利用的诊断和治疗靶点。

小细胞肺癌(SCLC)是人类最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一。大多数最初对化疗有反应的小细胞肺癌患者病情复发。因此，迫切需要确定小细胞肺癌进展的新的驱动机制，以解锁治疗策略，改善患者的预后。SCLC细胞包括具有祖细胞或干细胞特性的细胞亚群，而潜在的调控途径仍然难以捉摸。

在本研究中，研究者鉴定了神经发生相关蛋白ASPM(ASPM-I1)的异构体1是在小细胞肺癌细胞自我更新过程中显著上调的干性相关基因。研究发现，ASPM-I1在小细胞肺癌细胞和组织中表达上调，与患者预后不良有关，对小细胞肺癌的干细胞分化和肿瘤发生是不可或缺的。

报告芯片筛选发现了多种发育信号通路，包括Hedgehog(HH)和Wnt通路，其在SCLC细胞中的活性依赖于ASPM-I1的表达。在机制上，ASPM-I1通过与E3连接酶β-TrCP和CUL3竞争，在蛋白质水平上通过独特的外显子-18编码区稳定HH转录因子Gli1。同时，ASPMI1通过Wnt/DVL3/β-catenin信号轴支持HH途径跨膜调节因子Smo的转录。

功能研究证实，ASPM-I1调节的HH和WNT活性显著促进了小细胞肺癌在体内的侵袭性。在小细胞肺癌组织中，ASPM-I1的表达与GLI1和干性标志物呈正相关。