2022年3月18日Science期刊精华

2022年3月24日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2022年3月18日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：重磅！揭示铜诱导的细胞死亡机制
doi:10.1126/science.abf0529

从细菌、真菌到植物和动物，铜都是生命的一个重要元素。在人类中，它与酶结合以协助于血液凝固、激素成熟和细胞处理能量。但是过多的铜会杀死细胞，如今科学家们找到了其中的原因。

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所的研究人员发现一种由铜诱导的新形式的细胞死亡。在布罗德研究所研究员Peter Tsvetkov和布罗德研究所主任Todd Golub的领导下，这些作者发现铜与专门的蛋白结合，导致它们形成有害的团块，并且还干扰了其他必需蛋白的功能，这会使得细胞进入毒性应激状态并最终死亡。相关研究结果发表在2022年3月18日的Science期刊上，论文标题为“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”。

图片来自Front. Pharmacol., 29 September 2020, doi:10.3389/fphar.2020.558894。

通过揭示这一过程的关键组成部分，这项新的研究还确定了哪些细胞特别容易受到铜诱导的死亡。这些发现可能有助于科学家们更好地了解出现铜失调的疾病，甚至可以为开发新的癌症治疗方法提供参考。

2.Science：组蛋白H3.1在DNA复制期间调节Tonsoku介导的DNA修复
doi:10.1126/science.abm5320

组蛋白（histone）是一种高度碱性的蛋白，在将DNA包装到染色体中起着关键作用。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学和加拿大渥太华大学的研究人员展示了组蛋白中最微小的生化变化如何对所有植物和动物中的DNA复制和修复至关重要。相关研究结果发表在2022年3月18日的Science期刊上，论文标题为“The histone H3.1 variant regulates TONSOKU-mediated DNA repair during replication”。

图片来自eLife, 2020, doi:10.7554/eLife.61090。

这些发现为组蛋白提供了新的见解。几十年来，生物学家们一直想知道为什么组蛋白的一种变体，即组蛋白H3.1，与它在遗传上几乎完全相同的组蛋白H3.3只有一个氨基酸的差异。

论文共同通讯作者、耶鲁大学分子、细胞与发育生物学助理教授Yannick Jacob及其团队利用开花植物拟南芥作为模型系统，揭示了对组蛋白H3.1关键作用的新见解。通过操纵这种植物的基因组，他们发现组蛋白H3.1的单一氨基酸变化在招募DNA复制过程中修复受损DNA所需的蛋白TONSOKU（TSK/TONSL）方面至关重要。

这些作者发现DNA修复蛋白TSK/TONSL通过组蛋白H3.1相互作用在DNA复制期间维持基因组稳定性。组蛋白H3.1的TPR（tetratricopeptide repeat）结构域对组蛋白H3.1的识别调节着这种DNA修复蛋白的活性。在从开花植物到哺乳动物中，组蛋白H3.1的这种作用可能是保守的。

3.Science：揭示细胞内钙离子释放在突触可塑性中起着关键作用
doi:10.1126/science.abm1670

在一项新的研究中，为了测试ICR是否参与经验依赖的可塑性，来自美国哥伦比亚大学的研究人员重点研究了海马体CA1区的锥体神经元（pyramidal neurons of hippocampal area CA1, CA1PN）。CA1PN接受来自多个传入回路的兴奋性输入，携带着关于动物环境的互补信息流，这些信息流冲击着CA1PN树突棘的不同区段。相关研究结果发表在2022年3月18日的Science期刊上，论文标题为“Compartment-specific tuning of dendritic feature selectivity by intracellular Ca2+ release”。

ICR塑造对空间导航很重要的接受域。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abm1670。

当动物探索一个新的环境时，CA1PN整合这些输入以形成空间调谐的接受域（receptive field），也称为位置域（place field），当动物占据一个特定的位置时，位置域表现为神经元放电。近期的研究描述了一种驱动位置域形成的体内可塑性机制：行为时间尺度可塑性（behavioral time-scale plasticity, BTSP）。BTSP是由一种较大的、长时间的树突去极化（高原电位）启动的，这种高原电位（plateau potential）最终增强了在与高原电位发生时间相对应的几秒钟的时间窗内收到的突触输入。

基于此，这些作者用CA1PN和BTSP作为模型系统来测试ICR是否参与了经验依赖的特征选择性的出现。他们实施了一系列基于单细胞电穿孔的工具，使得他们能够(i)利用条件基因缺失在单细胞分辨率下操纵ICR的细胞质影响，(ii)通过光遗传学手段诱导位置细胞，以及(iii)在空间导航期间同时对体细胞和树突的钙离子动态进行成像。

基因Pdzd8编码一种近期发现的内质网-线粒体连接蛋白，当被剔除时，会导致无限制的ICR。这些作者发现，在体内单个成年CA1PN中，Pdzd8的缺失大大增加了其顶端树突（apical dendrite）相对于CA1位置细胞胞体的空间共调谐水平，这一现象在基底树突（basal dendrite）中没有观察到，而在对照组CA1PN中，基底树突已与胞体高度共调谐了。最大化ICR导致更稳定地保留位置细胞的空间调谐，并改变其顶端树突的整合特性以形成输出水平的接受域。

4.Science：利用MPRA方法确定遗传变体和人类表型之间的联系
doi:10.1126/science.abj5117

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员发现了在连锁不平衡（linkage disequilibrium）中有多个因果变体的等位基因无关调控位点（allele-independent regulatory site）的一个重要子集。相关研究结果发表在2022年3月18日的Science期刊上，论文标题为“Multiple causal variants underlie genetic associations in humans”。在这篇论文中，他们描述了他们如何将大规模并行报告基因检测（massively parallel reporter assay, MPRA）应用于人类基因组的某些部分，以寻找遗传变体和人类某些表型之间的联系。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

科学家们多年来一直在研究人类基因组，寻找导致多发性硬化症等某些遗传疾病的变体。在这样做的过程中，他们发现在许多情况下，出错的不仅仅是一个基因，而是一系列基因的组合。为了确定哪些基因可能与某种疾病有关，科学家们开展了全基因组关联研究。虽然这类研究已经取得了丰硕的成果，但它们并没有带来追踪所有导致特定疾病的变体的方法。

作为这类研究的一部分，科学家们已经开始确定基因组中在统计学上与特定表型相关的某些区域。由于这类区域的间距很窄，将数量性状座位（quantitative trait loci, QTL）与因果遗传变体进行映射仍然是一个困难的问题。为了更多地了解变体和表型之间的可能联系，这些作者在这项新的研究中利用MPRA解决这个问题。

MPRA是分子水平的遗传分析工具，已被开发出来用于在一次试验中筛选成千上万的基因序列及其变体。这些作者发现，他们所研究的约17.7%的等位基因无关调控位点有一个以上的因果变体。他们还发现这类变体的影响往往比之前的研究表明的要弱---这一发现表明特定表型可能是由几个相关的因果遗传变体引起的。他们还利用来自MPRA的数据减少了可能导致一系列人类疾病（如多发性硬化症和哮喘）的因果变体的数量。他们最后建议，他们的研究和其他类似的研究也有助于寻找更多的罕见变体。

5.Science：揭示甲烷氧化细菌如何将甲烷转化为燃料
doi:10.1126/science.abm3282

甲烷氧化细菌（methanotrophic bacteria）每年消耗3000万公吨的甲烷，并因它们将这种强大的温室气体转化为可用燃料的天然能力而吸引了科学家们。然而，我们对这种复杂的反应是如何发生的知之甚少，从而限制了我们利用这一双重优势的能力。

在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员通过研究甲烷氧化细菌用来催化这种复杂反应的酶，发现了驱动这一过程的关键结构。他们的发现最终可能导致人们开发出将甲烷气体转化为甲醇的人造生物催化剂。相关研究结果发表在2022年3月18日的Science期刊上，论文标题为“Recovery of particulate methane monooxygenase structure and activity in a lipid bilayer”。

低温电镜揭示了蛋白pMMO在膜中前所未见的结构，图片来自Northwestern University。

这种称为颗粒甲烷单加氧酶（particulate methane monooxygenase, pMMO）的酶是一种特别难以研究的蛋白，因为它嵌入在甲烷氧化细菌的细胞膜中。通常情况下，当科学家们研究甲烷氧化细菌时，他们使用一种苛刻的程序，即用一种洗涤剂溶液将这种蛋白从细胞膜上撕下来。虽然这个过程有效地分离出这种酶，但这也杀死了它的全部活性，因而限制了人们能够收集的信息量。

在这项新的研究中，这些作者完全使用了一种新的技术。论文第一作者、Rosenzweig实验室博士生Christopher Koo想知道通过将这种酶放回类似于它的天然环境的膜中，他们是否能了解到一些新的东西。Koo利用来自甲烷氧化细菌的脂质在一种称为纳米盘（nanodisc）的保护性颗粒内形成一层膜，然后将这种酶嵌入这层膜中。

6.Science：直接观察果蝇生态时间尺度的适应性
doi:10.1126/science.abj7484

生态系统可以经历快速的环境变化，但种群是否能持续适应这些变化还不得而知。Rudman等人在宾夕法尼亚州观察到10个黑腹果蝇种群在4个月的季节性变化（从夏季到秋季）中的快速平行进化。结合田间实验和实验室公共花园实验，他们观察到六种表现型的变化，这些变化与生殖输出或抗逆性有关，它们是由快速的全基因组进化引起的。性状和基因组的变化方向在几个月内随环境变化而变化。这项研究证明了对不断变化的环境条件进行快速、连续进化的潜力，并强调了收集具有高时间分辨率的数据以观察波动选择的影响的重要性。

7.Science：成功合成白木兰生物碱
doi:10.1126/science.abn8343

热带白木兰属（Galbulimima）植物的树皮拥有多种复杂的生物碱，它们的神经学影响正被人们研究。它们的融合饱和环的密集框架给化学合成带来了特别的挑战。Landwehr等人报告了一条通往这些生物碱中的三种的有效合成路线，其中扁平的芳香族构成单元首先被缝合在一起，然后集体还原。该方法的关键是精心优化了溴化芳烃与硅氧环丙烷的自由基偶联，这是在镍-光氧化还原双催化下实现的。

8.Science：植物能适应城市环境
doi:10.1126/science.abk0989

城市发展改变了当地的环境，可能会推动快速进化。Santangelo等人收集了160个城市的白三叶草（white clover）种群的数据，以测试对城市环境的一致反应。他们发现，在许多城市，一种抗食草动物的化学防御的产生随着与城市中心的距离增大而增加。基因组数据表明，这种趋势是适应性的，可能是为了应对城市中心较低的干旱压力和食草动物压力。这项来自全球城市进化项目（Global Urban Evolution Project）的研究提供了广泛适应城市化的证据。

9.Science：野火烟雾破坏平流层臭氧
doi:10.1126/science.abm5611

大规模的野火可以产生强度很大的上升的大气羽流，这些大气羽流将烟雾和其他燃烧产物注入平流层。Bernath等人的研究表明，2019-2020年澳大利亚黑夏（Black Summer Australian）火灾运送到平流层的化合物造成了平流层气体成分的极端扰动，有可能破坏臭氧。随着气候变化导致严重的野火变得更加频繁，它们对全球臭氧收支的影响将越来越大。（生物谷 Bioon.com）