Nature子刊：宫宁强等人开发小分子调控的双抗，保留抗肿瘤活性的同时避免毒性作用

宾夕法尼亚大学 Michael Mitchell 团队（宫宁强博士为第一作者），在 Nature Biomedical Engineering 期刊发表了题为：Small-molecule-mediated control of the anti-tumour activity and off-tumour toxicity of a supramolecular bispecific T cell engager 的研究论文。

该研究开发了一种可切换的双特异性T细胞纳米接合器（SiTE），基于该方法开发的CD3×HER2双特异性抗体诱导了强烈的肿瘤特异性适应性免疫反应，防止了肿瘤复发。更重要的是，使用已获FDA批准的小分子药物金刚烷胺（AMD）分解超分子聚集体，使T细胞与肿瘤细胞分开，停止CD3×HER2产生的肿瘤非靶向毒性、细胞因子释放综合征和神经毒性。

Michael Mitchell教授和第一作者宫宁强博士（图片源自Mitchell实验室主页https://mitchell-lab.seas.upenn.edu/lab-members/）

研究表明，超分子化学可以将蛋白质组装成一维、二维或三维结构，并通过小分子控制其分解。受此启发，研究团队提出了一种可切换的双特异性T细胞纳米接合器（SiTE）用于可控的癌症免疫治疗。

用于癌症免疫治疗的SiTE

与传统双特异性T细胞接合器（BiTE）类似，SiTE可以结合T细胞和肿瘤细胞，有效诱导肿瘤细胞毒性，但与传统BiTE不同的是，SiTE具有按需切换治疗的能力。传统BiTE引起的肿瘤非靶向毒性、细胞因子释放综合征和神经毒性难以控制。而SiTE可以通过注射小分子金刚烷胺（AMD）进行分解，从而在注射后立即停止可能出现的毒性作用。

AMD降低SiTE在体内的肿瘤非靶向毒性

金刚烷胺（AMD）于1976年首次被美国FDA批准作为甲流的预防药物，随后被批准用于治疗帕金森病。因此，AMD是调控SiTE的理想候选者，因为其药代动力学特性和安全性已经在临床中得到了证实。研究团队评估了AMD响应性SiTE在体外和体内动物模型中的肿瘤细胞裂解能力，并证明了SiTE活性在体内的可控性。

此外，该研究开发了一种在健康肝脏组织中稳定表达人类HER2的小鼠模型，并研究了SiTE引起的非肿瘤毒性。该研究还比较了低剂量和高剂量下SiTE的治疗效果和抗肿瘤活性。并利用人源化免疫系统小鼠模型比较了SiTE和BiTE（blinatumomab）的抗肿瘤效果、肿瘤非靶向毒性、细胞因子释放综合征和神经毒性。

AMD降低SiTE在体内诱导细胞因子释放综合征（CRS）

总的来说，研究结果表明，SiTE可以诱导有效的抗肿瘤活性，且不会产生严重的肿瘤非靶向毒性、细胞因子释放综合征和神经毒性，这可能作为未来设计癌症免疫治疗的双特异性抗体的广泛适用策略，以避免非肿瘤毒性的产生。