《细胞·代谢》：科学家首次发现，限时进食可恢复昼夜节律，改善阿尔茨海默病的病理变化和记忆力

我们都知道，睡眠质量与阿尔茨海默病（AD）密切相关，高达80%的AD患者存在昼夜节律紊乱问题。

在四年前，波士顿大学的研究人员发现，高质量睡眠的脑电波节律有助于脑脊液进入大脑，并“清洗”大脑中的有害代谢物[1]。

前不久，来自圣路易斯华盛顿大学的研究人员，首次基于人体血液和脑脊液样本证实：睡眠不足可能削弱了脑脊液将有害蛋白排进血液的能力，最终导致脑脊液中有毒蛋白增加[2]。

如果将两个研究连在一起，就会发现，睡眠问题不仅会导致大脑中的有害物质不能进入脑脊液，还会导致脑脊液中的有毒物质无法排入血液。

好消息来了。

近日，由加州大学圣地亚哥分校Paula Desplats领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》上发表重磅研究成果。他们首次发现，不限制热量的限时进食（TRF）不仅恢复了AD模式小鼠的昼夜节律和睡眠时长，还减轻了小鼠的AD病理负担，甚至改善了模式小鼠的记忆力[3]。

论文首页截图

近年来，限时进食的人体研究非常火热，已经有研究发现，限时进食可以改变人体皮质醇的昼夜模式，以及血液中昼夜节律时钟基因和自噬标志物的表达[4]。

还有研究在亨廷顿病模式小鼠身上发现，限时进食（6小时进食，18小时禁食）可以改善亨廷顿病小鼠的睡眠/觉醒周期、运动表现和炎症[5,6]。因此，Desplats团队想知道限时进食对AD是不是也有好处。

他们使用的小鼠模型是在6月龄左右开始出现进行性β淀粉样蛋白病理变化的APP23转基因小鼠（TG），对照组是非转基因的野生型小鼠（NTG）。

他们注意到，在小鼠11个月大的时候，与野生型小鼠相比，AD模式小鼠就会出现昼夜节律紊乱，失眠，平均总睡眠时间减少。海马体转录组测序结果表明，AD模式小鼠的AD病理学和海马神经炎症相关的许多基因的日间表达模式的严重失调。

为了了解限时进食是否可以恢复小鼠的昼夜节律，并改善小鼠海马的转录组节律。他们将小鼠分为两组，一组小鼠在活动期内6小时进食，剩余18个小时禁食；另一组自由进食，作为对照；研究持续3个月。初步看来，各组小鼠的食物摄入量和体重没有差异，说明限时进食没有降低小鼠摄入的热量，排除了热量的影响。

研究流程图

从研究结果来看，无论是雄性AD小鼠，还是雌性AD小鼠，与自由进食组相比，限时进食组小鼠的入睡阶段都改善了。不过在总睡眠时长上，雌性AD小鼠恢复到野生小鼠的水平；但是雄性AD小鼠却没啥变化。

值得一提的是，限时进食逆转了雌性和雄性AD小鼠的特定行为异常，它们不再表现出活动期过度活跃，活动模式变得与野生型小鼠无异。

Desplats认为，限时进食改善了AD小鼠的睡眠，并使它们的活动节律恢复正常。

接下来的转录组分析发现，限时进食使AD小鼠海马中与AD、神经炎症、脂质处理和自噬相关的基因转录模式正常化。

更重要的是，限时进食减轻了AD小鼠的病理负担：Aβ斑块大小减小，数量也减少了。值得注意的是，限时进食不仅限制了新斑块形成的速度，还会诱导已经存在斑块的消除。

与自由进食（ALF）相比，限时进食可以降低AD病理负担

最让人激动的还是，限时进食改善了AD模式小鼠（APP-KI）的认知能力，使其认知能力恢复到接近野生小鼠的水平。这意味着，限时进食具有潜在的临床转化价值。

总的来说，Desplats团队的这一研究成果首次表明，通过限时进食调节AD模式小鼠的昼夜节律，可以改变诱发AD的关键通路，进而改善模式动物的认知。

这一发现对AD患者而言，无疑是个好消息。如果后续的临床研究能复现这个研究的结果，那么未来就可以在AD高危人群出现睡眠问题时实施饮食干预，防治疾病的进展。

非常期待相关的临床研究。

参考文献：

[1].Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science. 2019;366(6465):628-631. doi:10.1126/science.aax5440

[2].Liu H, Barthélemy NR, Ovod V, et al. Acute sleep loss decreases CSF-to-blood clearance of Alzheimer's disease biomarkers. Alzheimers Dement. 2023;19(7):3055-3064. doi:10.1002/alz.12930

[3].Whittaker DS, Akhmetova L, Carlin D, et al. Circadian modulation by time-restricted feeding rescues brain pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00273-5. doi:10.1016/j.cmet.2023.07.014

[4].Jamshed H, Beyl RA, Della Manna DL, et al. Early Time-Restricted Feeding Improves 24-Hour Glucose Levels and Affects Markers of the Circadian Clock, Aging, and Autophagy in Humans. Nutrients. 2019;11(6):1234. Published 2019 May 30. doi:10.3390/nu11061234

[5].Wang HB, Loh DH, Whittaker DS, et al. Time-Restricted Feeding Improves Circadian Dysfunction as well as Motor Symptoms in the Q175 Mouse Model of Huntington's Disease. eNeuro. 2018;5(1):ENEURO.0431-17.2017. doi:10.1523/ENEURO.0431-17.2017

[6].Whittaker DS, Loh DH, Wang HB, et al. Circadian-based Treatment Strategy Effective in the BACHD Mouse Model of Huntington's Disease. J Biol Rhythms. 2018;33(5):535-554. doi:10.1177/0748730418790401