《自然·医学》综述：阿尔茨海默病的诊疗迎来新时代了吗？

从细微之处见病理——生物标志物的新进展

近期研究发现，细胞外tau亚型与tau聚集特异性有关。脑脊液中tau蛋白微管结合区（MTBR）与PET tau和认知下降成正相关；tau368/总tau与PET tau成负相关，冷冻电镜成像结果显示，368位氨基酸存在于AD tau蛋白丝的核心，支持了tau368减少是tau蛋白聚集标志物的观点。不过，目前尚未有研究在血浆中发现MTBR tau或tau368。

总的来说，脑脊液有望作为tau相关生物标志物的来源，但目前血浆成分尚未被证实可以反映大脑中tau蛋白的聚集。

神经炎症

神经炎症最常用的生物标志物是胶质原纤维酸性蛋白（GFAP），由星形胶质细胞表达。在AD中，GFAP升高与淀粉样蛋白阳性相关。有趣的是，血浆中GFAP浓度变化幅度大于脑脊液，它也是目前唯一的血浆检测优于脑脊液的AD相关生物标志物。

小胶质细胞在AD进展中有重要作用，它表达的TREM2等蛋白与Aβ和tau存在一定的关系，但它们在其他细胞中的表达混淆了作为脑特异性标志物的作用。目前还没有经过验证的小胶质细胞相关标志物。

另外，基于细胞术的检测也是一种值得期待的新方向，可以通过细胞因子、趋化因子和特定的免疫细胞群确定不同AD进展阶段的特异性免疫系统失调。

神经功能障碍和神经变性

AD患者脑脊液中，神经元正五聚蛋白2（NTPX2）减少、神经粒蛋白和SNAP-25增加。细胞骨架蛋白神经丝轻链（NfL）是各种神经退行性状态的神经标志物。在AD临床前阶段中，脑脊液和血浆NfL水平升高，但它与Aβ和tau病理之间的关系在痴呆晚期更加明显。

最近几年，抗Aβ被动免疫治疗接连传来好消息，2/3期临床研究的积极数据不禁令人充满期待。不过，相对来说较小的治疗收益和隐含的安全问题也是实际应用时必须考虑的。

针对其他途径，例如抗tau或抗炎的疗法也取得了一定的进展。

丨Aβ

过去20年里，Aβ是AD最受关注的靶点，也是最受打击的靶点。β分泌酶和γ分泌酶在临床试验中未能表现出比安慰剂更好的效果，这可能是由于Aβ单体也具有一定的生理作用，以及分泌酶同时抑制了下游多个不同的Aβ。

目前进入3期临床的抗Aβ单抗可见下表。

针对可溶性Aβ单体的solanezumab和crenezumab未能在3期临床中取得认知收益。

首个获批的aducanumab颇有争议。在EMERGE和ENGAGE两项研究中，高剂量组的主要认知终点结果不一。

lecanemab的ClarityAD是首个明确展示了临床效果的3期临床研究，18个月治疗使MCI和轻度AD患者CDR-SB评估的认知能力下降减少了27%，多项认知和日常生活活动能力下降减缓了25-40%。

类似的，donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2也表现出了延缓早期认知和功能衰退的效果。

在这些试验中可见一致的观察，临床收益普遍出现在治疗开始后18个月，且与PET检测的脑淀粉样蛋白斑块负荷减轻有关。目前还不清楚18个月是否已经实现了最大治疗改善，为了保持获益，是否需要持续治疗？我们还不知道。

抗Aβ单抗的又一问题是安全性。淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）是其主要不良事件，携带APOE4则增加了ARIA的风险。有研究认为，ARIA是抗Aβ单抗诱导淀粉样脑血管病（CAA）相关炎症的结果。或许，同时去除CAA和实质淀粉样斑块是避免ARIA的有效手段。

丨tau

针对tau的治疗策略多种多样，包括特异性去除病理性tau蛋白亚种，减少tau的产生，通过稳定微管或抑制翻译后修饰来促进tau的生理功能。不过遗憾的是，目前还没有tau靶向治疗在临床前或早期AD中展现出明确的疗效。

一种可能的解释是，这些手段都无法有效阻止神经元内部有毒形式的tau蛋白的积累。

目前正在开发的下一代抗tau主动或被动免疫方法，通过靶向翻译后修饰表位或微管结合区表位来特异性针对tau的病理形式，而非最初采取的针对tau N端表位的泛靶向方式。不过这是否能够深入神经元细胞质，又或是仍旧只能处理细胞外空间的病理tau还未可知。

另一种思路是通过反义寡核苷酸（ASO）等降低全局tau表达。1b期研究已经证实了tau ASO在人体中的安全性，有效性的试验正在进行中。有报道称，tau ASO能够有效减少PET tau病理，这是否能够转化为认知收益还待后续揭露。

Aβ和tau之外的病理机制

丨神经炎症

神经炎症也是目前较为受到关注的靶点。例如TREM2，作为控制小胶质细胞状态的重要分子，TREM2激活在AD的不同阶段表现出减轻或加剧病理的双面效应。TREM2功能丧失突变是迟发性AD的危险因素，TREM2激活剂也成为AD治疗的方向之一。不过，在不同的临床前模型中，TREM2激活剂表现出的作用并不一致，尤其是在tau病理存在的情况下，TREM2激活剂或会促进神经元丢失。

小胶质细胞胞葬作用（efferocytosis）可能是一个有效的新靶点，与吞噬作用不同，胞葬途径具有抗炎和促进组织修复的作用。近期有研究发现了一种在在吞噬细胞上嵌合抗原受体来促进胞葬的方法，这或许能够用于AD相关病理的清除。

APOE也参与小胶质细胞反应，它能够影响小胶质细胞和星形胶质细胞的交叉作用，从而协调对AD病理的先天免疫。选择性去除星形胶质细胞和神经元中的APOE可以防止tau介导神经退行性病变小鼠的神经元丢失，使用APOE ASO治疗也能减少脑损伤模型中的神经元丢失和脑萎缩。靶向APOE在减少Aβ积累上并未表现出效果，但针对神经炎症反应的效果是非常不错的。

外周免疫也成为了AD的新靶点，例如脑膜淋巴功能障碍、脑膜巨噬细胞、脑脊液血流动力学脑实质中的适应性免疫等等都值得一究。

丨其他病理

在Aβ、tau、神经炎症等主要病理表现之外，还有很多会影响AD进展的因素，例如大脑中的多种衰老相关共病。它们与Aβ和tau之间的关系尚不清楚，可能独立地导致认知能力下降，并给AD发展带来异质性。将α-突触核蛋白和TDP-43等生物标志物纳入当前AD标志物纵向分析，或许能够为我们提供新的视角。

通过单细胞测序技术和空间转录组学等技术，研究人员已经对中枢各类细胞之间的复杂相互作用有了广泛的理解，这些认知将为我们带来新的治疗靶点。有趣的是，许多广泛失调的分子或细胞途径会受到AD遗传风险和生活方式因素的影响，而这也能够成为干预的目标。

总而言之，我们对AD发生发展的认知已经与前人大大不同，基于液体活检的生物标志物研究和新药的临床结果带来了AD领域内一阵新风，以此为基点，AD诊疗将走入全新的时代。