解读！科学家有望开发出治疗亨廷顿氏症的新型疗法！

2021年2月27日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一篇刊登在国际杂志Acta Neuropathologica上题为“Huntington's disease brain-derived small RNAs recapitulate associated neuropathology in mice”的研究报告中，来自巴塞罗那大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种有望开发亨廷顿氏症疗法的新型治疗性靶点。亨廷顿氏症是一种因亨廷顿基因（HTT）突变所诱发的疾病，这种突变通常会出现在成年人机体中，患者主要表现为运动、认知和精神方面的改变；该病的起源与突变蛋白mHTT的功能异常相关，但最近的数据揭示了其或许还与其它分子机制直接相关。

这项研究中，研究人员识别出了一种RNA或能作为开发治疗亨廷顿氏症疗法的潜在治疗靶点；这种sRNAs分子并不能编码蛋白，但对于调节基因的表达却非常重要；研究者表示，sRNAs或许参与到了亨廷顿氏症的发病过程中，这一研究结果或有望帮助设计特殊的药物来阻断这些中介分子的活性，从而也能帮助研究人员理解该基因的相关信息。

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一项创新性技术

文章中，研究人员理解了亨廷顿氏症患者大脑中所产生的一系列sRNAs分子的潜在毒性；确定这种毒性机制对于理解疾病的进展并设计新型药物和治疗性策略至关重要。为了解决这一问题，研究人员从亨廷顿氏症患者的大脑中分离出了sRNAs分子，并以未患病个体作为研究对照；随后他们将这些分子注射到正常小鼠的大脑中，并分析这些小鼠是否会出现与人类疾病相类似的异常表现；这是研究人员首次在小鼠大脑中使用源自人类的RNA注射方式，这种创新性的策略能帮助他们独立于蛋白质来理解这些分子的重要性。

研究结果表明，亨廷顿氏症患者机体的sRNAs足以导致正常小鼠出现相似的病理学表现，其中包括运动的改变、与在人类疾病和小鼠模型中观察到的类似的转录变化、疾病过程中受影响最大的神经元类型的特异性影响、神经元丧失和神经炎症等。

sRNAs在疾病发生过程中扮演的特殊角色

相关研究结果表明，sRNAs或在疾病发生和进展过程扮演着新的角色；研究者Martí说道，迄今为止，研究人员已经表明，mHTT蛋白及其编码该蛋白的RNA以及拥有CAG重复的RNA都有助于促进神经毒性的发生；然而，与携带CAG重复的RNAs相关的毒性效应或许并不能解释在某些病理学背景下非常重要的改变；比如，特定的神经元影响或转录改变；这些研究结果表明，患者大脑中产生的不同类型的sRNAs或许有可能会参与发病机制。

从这个意义上来讲，RNAs衍生的片段—tRNA片段（tRFs）就成为了亨廷顿氏症患者大脑中最易于发生改变的sRNAs了；本文研究结果表明，特定的tRF能够引起神经毒性，这就提示其或许参与到了受影响患者机体中与sRNAs相关的损伤效应过程中去了。这项研究中，研究人员的主要目的是理解不同类别sRNAs的功能相关性，特别强调了受影响人类大脑中较为丰富的tRFs；而理解大脑区域及疾病进化过程中毒性sRNAs的动态学表达或对于理解患者疾病的进展至关重要。

潜在的新型生物标志物

此外，这些分子或能作为指示疾病的新型潜在生物标志物，因为目前有多项研究证据表明，在疾病症状表现之前就已经存在RNAs表达的改变了；这些变化能够反映在诸如血浆等生物流体中，而这一事实也能赋予这些分子作为特殊生物标志物的巨大价值。

最后研究者指出，相关研究结果对于开发治疗其它疾病的新型疗法也至关重要；在多种神经变性疾病中研究人员都能在早期阶段检测到sRNA表达的改变，因此他们就能找到一个更为广泛的研究领域，来理解哪些类别的分子会促进与神经变性疾病和神经炎性疾病的关联性，后期研究人员还将深入研究探索更多有效治疗亨廷顿氏症的新型疗法及其潜在靶点。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Creus-Muncunill， J.， Guisado-Corcoll， A.， Venturi， V. et al. Huntington’s disease brain-derived small RNAs recapitulate associated neuropathology in mice. Acta Neuropathol (2021). doi：10.1007/s00401-021-02272-9

【2】New therapeutic target for Huntington's treatment

by University of Barcelona