PNAS: 膜连接接头FRS2β形成一个细胞因子丰富的炎症微环境，促进乳腺癌的发生

炎症

来源：本站原创 2021-10-29 10:45

尽管人们认为促炎变化先于乳腺癌的发病，但其潜在机制仍不清楚。

尽管人们认为促炎变化先于乳腺癌的发病，但其潜在机制仍不清楚。在这里，作者证明了FRS2β，一种表达于一小部分上皮细胞的适配器蛋白，触发了前恶性乳腺组织中诱导基质的蛋白炎性改变，并与疾病的发病有关。FRS2β缺陷的小鼠乳腺肿瘤病毒-ErbB2小鼠的致瘤性明显减弱。重要的是，来自MMTV-ErbB2小鼠的肿瘤细胞在移植到FRS2β缺陷的癌前组织中未能产生肿瘤。

本研究发现，FRS2β和I-κB激酶复合物的NEMO亚单位在早期内体中的共存导致了炎症的主要调节因子核因子-κB(N F-κB)的激活。此外，抑制NF-κB诱导的细胞因子CXC趋化因子配体12和胰岛素样生长因子1的活性，可抑制肿瘤的发生。

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2103658118

乳腺癌是女性最常见的致癌原因。因此，预防乳腺癌的发生势在必行;然而，没有重大副作用的预防策略仍有待制定。长期以来，人们一直认为炎症变化是该病发病的原因之一。流行病学证据，如抗炎药物(包括阿司匹林)的保护作用，为这一观点提供了额外的支持。此外，最近的研究表明，肥胖会导致脂肪组织的炎症变化，从而增加患乳腺癌的风险。考虑到许多非肥胖女性也患有乳腺癌，炎症变化促进乳腺癌发生的确切分子机制有待于彻底调查。因此，描述这些机制是一项紧迫的医疗需要，因为它可能是制定有效预防战略的关键。

乳腺组织由多个分支小管组成，这些分支小管以小叶为终末。上皮由两个主要细胞层组成：围绕内腔呈立方体形状的腔细胞和另一侧高度拉长的肌上皮细胞。怀孕期间，管腔细胞迅速膨胀，形成乳泡，以便分泌乳汁。根据病理分析，认为人类乳腺癌的发生和发展已超过30年。通过大量的人类活检样本，很难研究乳腺癌发病过程中炎症变化的分子机制。因此，对再现肿瘤发展过程的小鼠乳腺肿瘤模型进行抗分析是很有意义的。

乳腺癌组织的一个子集表达ErbB2(也称为HER2)，一种酪氨酸激酶受体。小鼠乳腺肿瘤病毒ErbB2转基因小鼠通过ErbB2在乳腺组织中的过表达建立人乳腺癌的分步发生发展模型。在此之前，临床病理数据显示ErbB2在人类乳腺癌起始阶段的一个病变子集中过表达。活化的ErbB2s从质膜转运到早期核内体，作为受体信号转导的平台。

早期的研究中，作者报道了一个接合蛋白FRS2β(也称为FRS3)通过其n端肉豆素化信号定位于膜上，并与ErbB2受体组成结合。FRS2β似乎对ErbB2细胞外信号调节激酶信号转导具有负性调节作用。

核因子-κB（NF-κB）转录因子家族是细胞和组织炎症的主要协调者。毫不奇怪，它与癌症生物学的许多方面有关。包括CxC趋化因子配体(CxCL)12在内的多种致炎细胞因子能够激活NF-κB。此外，ErbB2似乎也能激活患者来源的乳腺癌细胞中的NF-κB。