多篇文章聚焦血清素在机体中的神秘角色！

血清素，即5-羟色胺，其是一种吲哚衍生物，同时也是人体中一种重要的神经递质。血清素在机体中的分布非常广泛，尤其是在大脑皮层及神经突触内含量很高，大脑中的血清素控制着机体的饮食行为、认知功能、情绪调控等方面的功能，本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读血清素在机体中的神秘角色！分享给大家！

二甲-4-羟色胺和血清素的化学结构式。

图片来源：Wikipedia Commons。

【1】Science：中瑞科学家联手揭示血清素抑制可卡因成瘾机制

doi：10.1126/science.abi9086

与人们普遍认为的相反，可卡因只在20%的消费者中引发成瘾。但是，当他们失去对可卡因摄入的控制时，他们的大脑中会发生什么？在一项新的研究中，得益于一种新的实验方法，来自瑞士日内瓦大学和中国北京大学的研究人员揭示了一种可卡因在大脑中特有的作用机制，这种机制的特殊性在于，除了引发所有毒品摄入都会增加的多巴胺外，还会引发血清素（serotonin，也称为5-羟色胺）的大量增加。事实上，血清素对多巴胺引起的奖励系统的过度兴奋起着内在的制动作用，其中多巴胺是一种导致成瘾的神经递质。相关研究结果发表在2021年9月10日的Science期刊上，论文标题为“Synaptic mechanism underlying serotonin modulation of transition to cocaine addiction”。

成瘾（addiction）的定义是不顾负面后果强迫性地寻找一种物质，而依赖（dependence）的特点是当突然停止摄入时出现戒断症状---对身体的影响因物质的不同而大不相同。因此，它影响到每个人，而成瘾只影响到少数使用者，即使是在长期接触之后。例如，据估计，20%的可卡因使用者和30%的鸦片制剂使用者会成瘾。论文通讯作者、日内瓦大学医学院基础神经科学系教授Christian Lüscher说，“同样的原则适用于所有潜在的成瘾性产品。例如，在瑞士，几乎所有的成年人都会不时地饮酒，这是一种对奖励系统的强烈刺激。然而，我们中只有一小部分人会成为酗酒者。”

为了评估可卡因成瘾是如何在大脑中产生的，这些作者进行了一系列的实验。论文第一作者、Lüscher实验室研究员Yue Li解释道，“大多数时候，科学实验的目的是重现一种系统性的机制。在这项研究中，困难在于观察一种随机现象，这种现象每五次才触发一次。”这些作者首先教会了一大群小鼠自愿地自我服用可卡因，然后增加了一个限制条件：每次它们自我服用可卡因时，它们都会收到一个稍微不愉快的刺激（电击或空气喷射）。然后这些小鼠分成了两组：80%的小鼠停止了可卡因摄入，而20%的小鼠尽管会经历不愉快，仍然继续这种摄入。论文共同作者、日内瓦大学的科学合作者Vincent Pascoli强调说，“这种强迫性行为正是对成瘾的定义，它影响了20%的人，在小鼠和人类中都是如此。”

【2】Neuron解读！揭秘多巴胺和血清素在调节人类感知和决策制定能力方面扮演的关键角色！

doi：10.1016/j.neuron.2020.09.015

近日，一篇发表在国际杂志Neuron上题为“Sub-second Dopamine and Serotonin Signaling in Human Striatum during Perceptual Decision-Making”的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究记录了人类大脑中参与感知和决策制定的多巴胺好血清素水平的实时变化情况，这些神经化学物质对于机体的运动障碍和精神性疾病（包括药物滥用和抑郁症等）至关重要。

研究者Kenneth T. Kishida教授表示，相关研究为我们深入研究人类大脑提供了一个新的视野和窗口，目前我们对神经化学物质作用机理的认识都来自于临床前动物模型的研究，而并不是来自于人类的直接证据。清楚地理解这些大脑化学物质在人体内的具体工作原理或能帮助研究人员开发新型疗法治疗多种疾病，包括帕金森疾病、药物使用障碍或抑郁症等。

在这项观察性研究中，研究人员使用快速循环伏安法（fast scan cyclic voltammetry）追踪了5名患者体内的神经递质多巴胺和血清素，这种电化学技术能用来测定血清素和多巴胺的水平，适用于在患者体内使用，而多巴胺和血清素是机体神经系统用来调节多种功能的重要化学信使分子。研究者表示，这5名患者中有2名帕金森疾病患者和3名特发性震颤的患者，研究者计划对其进行深度大脑刺激来治疗其病症，通过联合研究后，研究人员就能够在标准的手术绘图过程中，将碳纤维微电极插入到患者大脑深处来检测并记录神经元细胞所释放的血清素和多巴胺，特发性震颤患者对于本文研究尤其重要，因为，其并不像因产生多巴胺的神经元缺失所诱发的帕金森疾病，特发性震颤被认为并不是多巴胺或血清素功能的而改变所引起的一种疾病。

【3】Cell：科学家揭示血清素调节机体行为的精细化分子机制

doi：10.1016/j.cell.2018.11.023

在流行的经验中，关于血清素如何调节大脑的故事看起来似乎很简单，服用抗抑郁药物就能提高血清素水平，从而改善机体情绪，但目前神经科学们并不是非常清楚，在非常复杂的人类大脑中神经递质是如何影响大脑的回路和机体行为的，为了揭示血清素真实的工作机制，日前，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自麻省理工学院的科学家们通过研究对秀丽隐杆线虫进行研究揭示了血清素调节机体行为的分子机制。

研究者Steven Flavell说道，尽管秀丽隐杆线虫很小、透明，且神经系统中仅有302个神经元但其却是研究血清素调节大脑状态的一种强大的模式动物；秀丽隐杆线虫和哺乳动物拥有相同的能释放和接收血清素的基本分子机器，但与哺乳动物不同的是，秀丽隐杆线虫的所有神经元和连接都能被精确绘制，而且科学家们还能对其每一个细胞施加强大的遗传控制，包括表达线虫五种不同血清素受体的细胞等；此外，研究人员还开发了一种创新性的成像系统，其能够实时对每个神经元中的钙离子活性进行成像，即使是在实验操作的条件下，线虫也能自由滑动和扭动。

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【4】AJCN：新发现！全谷物为何会促进机体健康？或通过改变肠道中血清素的产生来实现！

doi：10.1093/ajcn/nqy394

近日，一项刊登在国际杂志The American Journal of Clinical Nutrition上的研究报告中，来自东芬兰大学的科学家们通过研究发现，相比摄入低纤维小麦面包的成年人而言，摄入全麦黑面包的成年人机体中血浆的血清素水平较低。研究者发现，摄入来自黑麦或小麦的谷类纤维或能降低小鼠结肠中的血清素水平，全谷类食物所带来的健康效益或许部分与摄入者机体肠道中血清素产生的改变有关，肠道组织是机体中血清素产生的主要场所。

摄入全谷物能够降低多种疾病的患病风险，包括2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症等，但其背后的分子机制研究者并不清楚，或许是因为全谷物食物中含有的生物活性化合物，或者肠道菌群所产生的不同代谢产物所衍生的植物素和纤维等。这项研究中，研究者深入阐明了摄入全谷物黑麦如何调节机体血液中不同代谢产物的水平，研究者采用非靶向性代谢产物分析（代谢组学）来检测多种代谢产物，其中就包括以前未知的代谢物等。

在研究的前4周，参与者每天摄入6-10片低纤维小麦面包，随后持续4周摄入等量的全麦黑麦面包或添加黑麦纤维的小麦面包，研究同时参与者并不改变其饮食习惯，在不同研究阶段结束时，研究人员提取参与者的血液样本，利用液相色谱和质谱法进行联合分析，比较参与者在不同时期机体中血浆代谢产物的组成和特性。相比摄入低纤维小麦面包的参与者而言，摄入全麦黑麦面包的参与者机体中血清素的水平会明显降低，此外研究者还对小鼠进行检测来阐明是否在饮食中额外添加谷类纤维能够改变其肠道中血清素的水平，随后研究者利用黑麦麸，麦麸或纤维素粉补充小鼠的饮食，持续9周时间，结果发现，摄入黑麦或麦麸的小鼠的结肠组织中血清素的水平明显下降了。

【5】PNAS：血清素新角色！能增强神经元中线粒体的功能并抵御压力损伤！

doi：10.1073/pnas.1821332116

神经元中的线粒体能够提供强大的能量来帮助细胞在压力状况下完成多种功能，并调节神经元细胞的存活。近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Serotonin regulates mitochondrial biogenesis and function in rodent cortical neurons via the 5-HT2A receptor and SIRT1–PGC-1α axis”的研究报告中，来自印度塔塔基础研究院的科学家们通过研究发现了神经递质血清素在神经元新生线粒体产生中发挥的神奇角色。

神经元中线粒体的产生过程称之为线粒体生物发生(Mitochondrial Biogenesis)，其会伴随细胞呼吸和ATP水平的增加，而ATP就是细胞中所使用的能量来源。

血清素的效应主要涉及血清素2A受体及线粒体生物发生的主要调节子：SIRT1和PGC-1α，血清素能够降低神经元细胞中毒性的活性氧分子，增强抗氧化酶和缓冲神经元免于受到细胞压力的损伤效应；这项研究中，研究者揭开了血清素在神经元细胞能量产生过程中所扮演的关键角色，血清素能够直接影响神经元细胞处理压力的机制和方式，而且神经元中线粒体的功能还能帮助决定神经元应对压力和机体老化轨迹的方式。

【6】Cell：首次解析出致幻剂与5-HT2A血清素受体结合在一起时的三维结构

doi：10.1016/j.cell.2020.08.024

诸如麦角酰二乙胺（LSD）、裸盖菇素（psilocybin）和墨斯卡灵（mescaline）之类的致幻剂会导致严重且往往是持久的幻觉，但是它们在治疗重度抑郁症等严重精神疾病方面显示出巨大的潜力。为了充分研究这种潜力，科学家们需要知道这些药物如何在分子水平上与脑细胞相互作用，以引起它们的引人注目的生物效应。

在一项新的研究中，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Bryan L. Roth博士和斯坦福大学的Georgios Skiniotis博士及其同事们朝着这个方向迈出了一大步。他们首次解析出这些致幻剂与脑细胞表面上的5-HT2A血清素受体（5-HT2A serotonin receptor， HTR2A）结合在一起时的高分辨率结构。相关研究结果发表在2020年9月17日的Cell期刊上，论文标题为“Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor”。这一发现已经在引导人们探索更精确的化合物，这些化合物可以消除幻觉，但仍有很强的治疗效果。此外，科学家们还可以有效地改变LSD和裸盖菇素等药物的化学成分，其中裸盖菇素是蘑菇中的致幻化合物，已被美国食品药品管理局（FDA）授予治疗抑郁症的突破性地位。

论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院药理学教授Bryan L. Roth博士说，“数以百万计的人为了消遣而服用这些药物，如今它们正逐渐成为治疗药物。首次了解它们在分子水平上如何发挥作用真地很重要，这是了解它们如何起作用的关键。鉴于裸盖菇素对抑郁症的显著疗效（在II期临床试验中），我们相信我们的发现将加速发现快速起效的抗抑郁药，并有可能发现治疗重度焦虑和物质使用障碍等其他疾病的新药。”

【7】Nature：揭示血清素转运蛋白的主要构象 有望让成瘾症治疗成为可能！

doi：10.1038/s41586-019-1135-1

近日，来自俄勒冈健康与科学大学等机构的科学家们通过利用一种原产于非洲灌木中的化合物揭示了5-羟色胺转运体（血清素转运蛋白）的三种主要形状，5-羟色胺转运体是大脑中与焦虑症和抑郁症相关的特殊蛋白，相关研究刊登于国际杂志Nature上。

利用冷冻电镜技术，研究人员分析了与伊博格碱（ibogaine）结合的蛋白质的特性，伊博格碱是一种生物碱，其能改变大脑功能并天然存在于灌木中，利用伊博格碱，研究人员揭示了5-羟色胺转运体的三种特殊结构，即向外张开、封闭状及向内张开的形状。研究者Eric Gouaux博士表示，这就意味着我们能够靶向作用转运体的不同状态来调节其活性，同时也能帮助我们寻找与转运体结合的新型分子。

在描述蛋白质与伊博格碱相互作用的机制中，研究人员认为，相关研究发现或能帮助开发阻断成瘾性但并不会产生副作用的新型药物；目前研究人员确实需要开发出具有抗瘾特性的新型分子，2016年，研究者Gouaux带领其团队首次揭示了5-羟色胺转运体的结构，同时深入阐明了抗抑郁药物西酞普兰和帕罗西汀（两种广泛使用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，SSRIs）与血清素相互作用并抑制其转运的机制。

血清素（5-羟色胺）能够影响几乎人类所有行为，其能调节机体中枢神经系统的活性及全身的活动，从心血管功能到消化、体温、内分泌和生殖等，而5-羟色胺转运体作为血清素的分子泵，其能在神经元信号后循环神经递质，同时血清素也能够塑造机体的神经性过程，包括睡眠、情绪、认知、疼痛、饥饿和攻击等。

血清素的球棒模型。

图片来源：Public Domain

【8】Nature：重大进展！中美德科学家揭示血清素并不仅仅是一种神经递质

doi：10.1038/s41586-019-1024-7

在一项新的研究中，来自中国清华大学、美国西奈山伊坎医学院、普林斯顿大学、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、沙克生物科学研究所、洛克菲勒大学和德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心的研究人员发现，作为一种长期以来因在大脑神经元之间传递信号的作用而闻名的大脑化学物质，血清素（serotonin）也能够以一种意想不到的方式调节神经元中的基因表达。这一发现可能有助于科学家们更好地理解各种脑部疾病，包括情绪障碍、药物滥用/成瘾和神经退行性疾病。相关研究结果于2019年3月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3”。

论文通讯作者、西奈山伊坎医学院神经科学助理教授Ian Maze博士说，“我们的发现与当前的流行看法---它主要在一个前提下发挥作用，这个前提是血清素和多巴胺等神经递质仅通过激活它们在大脑中的膜受体来调节脑细胞活动---存在很大的差异。我们发现大脑化学物质的作用不依赖于神经传递，但对它们的整体信号传导至关重要，这表明我们当前对这些分子的理解是不完整的，需要进一步研究。”

这项研究围绕着DNA及其如何形成每个人的生物图谱展开。身体中的每个细胞都含有两米长的DNA，是体内所有细胞所有功能的蓝图。DNA缠绕在组蛋白（将细胞核中的DNA包装起来的蛋白，它们很容易发生有助于调节基因表达的化学修饰）的线轴上，形成称为核小体的结构。当编码特定基因的DNA紧密缠绕在组蛋白线轴内时，这个基因不太可能表达。当这个基因没有受到紧密缠绕时，它更可能表达。这可能会影响给定细胞的许多功能。

【9】Science：战斗还是逃跑？血清素神经元让大脑做出正确的决定

doi：10.1126/science.aau8722

在一项新的研究中，来自美国康奈尔大学的研究人员发现作为一种以在缓解抑郁中的作用而为人所知的神经化学物质，血清素也可能有助于大脑在紧急情况下立即执行适当的行为。他们研究了小鼠中的大脑活动模式。如果小鼠正在经历威胁，那么中缝背核中的血清素神经元会在运动过程中放电。但是，当处于一种平静、积极的环境中时，这些血清素神经元会在活跃行为的停止期间放电。相关研究结果发表在2019年2月1日的Science期刊上，论文标题为“Intense threat switches dorsal raphe serotonin neurons to a paradoxical operational mode”。

论文通讯作者、康奈尔大学神经生物学与行为学系助理教授Melissa Warden说，“这种转变让我们感到吃惊。这是在紧急情况下大脑中可能发生一些奇怪事情的第一个线索。”

在战斗还是逃跑的紧急情况下，动物的行为选择不同于它们在不太危急的情况下可能做出的决定。比如，如果一只小鼠坐在空旷的田野中间，而一只觅食的老鹰监视着它，那么这只小鼠可能会看到这只老鹰开始猛扑过来，这只小鼠的生存本能告诉它马上逃跑。Warden说，这种逃跑反应是恰当的。

她说，“但是，如果这只老鹰在头顶上空飞行并没有看见这只小鼠，但是这只小鼠看到了这只老鹰，那么这只小鼠呆在原地不动而避免被发现是恰当的。在这种情况下，呆在原地不动是一个比试图逃跑更好的决定，这是因为这种决定的存活几率更高。”

【10】Nature：重磅！科学家首次观察到血清素激活受体的整个过程 有望开发多种疾病疗法

DOI：10.1038/s41586-018-0660-7

血清素（3A）受体是多种疾病疗法中常见的药物靶点，包括疼痛、胃肠功能紊乱和心理障碍等，然而目前研究人员并不清楚血清素受体的三维结构，阐明血清素受体的结构或能帮助研究人员提供线索来设计具有较低副作用的药物；近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自凯斯西储大学的科学家们通过研究利用了一种高性能的显微镜首次观察到了血清素激活其受体的全部过程，揭示血清素受体的分子细节有望改善药物的开发来治疗多种人类疾病。

血清素受体位于机体多种组织的细胞膜上，包括大脑、胃部以及周围的神经系统；抑制血清素受体的药物能帮助控制患者术后的恶心，促进癌症疗法，同时其能用来治疗诸如肠易激综合征等胃肠道紊乱等疾病，这些抑制剂同时还能作为抗抑郁药物来促进个体机体的注意力和记忆力。

研究者Sudha Chakrapani教授说道，药物的广泛应用常常会带来一些副作用，部分是由于药物受体之间相互作用欠佳导致，因此这常常会导致研究人员设计成功安全疗法的进度受限，因为目前研究人员在理解血清素受体的结构上受到了一定限制，他们并不清楚血清素结合其后台后会发生什么过程；这项研究中，研究人员就通过研究在接近于单个原子的层面上首次阐明了血清素激活全身血清素受体的机制和过程。（生物谷Bioon.com）

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